Стиварга инструкция по применению, цена, отзывы - Медикаменты, лекарства - Медицинский портал - клиники, медикаменты, врачи, отзывы

Отзывы о медикаментах, описание, лекарства, рейтинг медикаментов, инструкции по применению, отзывы пользователей, особые указания, побочные эффекты, передозировка, применение, показания

рейтинг 4.5 из 5

Стиварга (Регорафениб ) представляет собой пероральный мультикиназный ингибитор, воздействующий на процессы онкогенеза и ангиогенеза в опухолевой ткани, а также нарушающий регуляцию микроокружения опухоли путем ингибирования различных протеинкиназ. В доклинических исследованиях было показано, что Стиварга ингибирует ряд ангиогенных киназ рецепторов VEGF, участвующих в опухолевом неоангиогенезе (формировании новых кровеносных сосудов).

Кроме того, данный препарат ингибирует различные онкогенные киназы, а также киназы, регулирующие опухолевое микроокружение, включая KIT и PDGFR, которые играют ключевую роль в развитии и рецидивировании стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в мае 2012 года компания Bayer подала документы на регистрацию регорафениба в Европейском Союзе по такому показанию как лечение метастатического колоректального рака. Заявка на регистрацию регорафениба для лечения распространенного колоректального рака, поданная в Японии в июле 2012 года, получила статус приоритетного рассмотрения. В декабре 2012 года компания Bayer подала в японские регуляторные органы комплект документов на регистрацию регорафениба для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению:
Stivarga (регорафениб) для лечения пациентов с прогрессирующим метастатическим колоректальным раком.

Стиварга Цена

Стиварга таблетки, покрытые пленочной оболочкой: инструкция, описание PharmPrice

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - регорафениб 40 мг

(эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный (легкая безводная кремниевая кислота)

cостав пленочной оболочки: Опадрай II ТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТX L01ХЕ21

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба - 4 таблетки по 40 мг.

Средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69-83%.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) наблюдалась при приеме завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом завтрака, содержащего высокое количество жиров или натощак.

Концентрация регорафениба возрастает на 48% при приеме завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак. Концентрация метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак и ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак.

Профили концентрация в плазме - время для регорафениба, а также для основных циркулирующих метаболитов показывают многократные пиковые значения по всему 24-часовому интервалу дозирования, которые возникают за счет печеночно-кишечной рециркуляции.

In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%.

Регорафениб метаболизируется, главным образом, в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и имеют концентрацию аналогично регорафенибу в равновесном состоянии.

Invitro в сравнении с регорафенибом связывание с белками М-2 и М-5 выше (99,8% и 99,95% соответственно).

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, что позволяет произвести реабсорбцию несвязанных метаболитов препарата (печеночно-кишечная рециркуляция).

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 составляет в разных исследованиях от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьирует от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% радиоактивной дозы восстанавливается в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Уровень выделения глюкуронидов с мочой снижается ниже 10% в условиях стационарного состояния.

Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного препарата, желудочно-кишечное расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. В устойчивом состоянии регорафениб достигает среднего максимального уровня в плазме крови, равного 3,9 мг/л (8,1 мкмоль/л) после приема перорально 160 мг регорафениба и соотношение максимальной и минимальной концентрации метаболитов M-2 and M-5 в плазме крови сопоставимо с таким соотношением для регорафениба.

Оба метаболита M-2 и M-5 демонстрируют нелинейную концентрацию. Принимая во внимание, что концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови после однократного приема дозы регорафениба гораздо ниже, чем концентрации исходных соединений, концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови в устойчивом состоянии сопоставимы с такой концентрацией для регорафениба.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Возраст и пол не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба.

препарата Стиварга® у пациентов с печеночной недостаточностью A и B по шкале Чайлд-Пью (от легкой до умеренной степени тяжести) была сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной печеночной функцией. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью C по шкале Чайлд-Пью (тяжелые нарушения) по шкале отсутствуют. Регорафениб выводится из организма в основном печенью и его экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доступные клинические данные и данные моделирования фармакокинетики, основанного на физиологии, указывают на схожее воздействие регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 в стабильном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, моделирование фармакокинетики, основанное на физиологии, не позволяет прогнозировать какие-либо значимые изменения в экспозиции у пациентов.

Механизм действия ифармакодинамические эффекты

Регорафениб является противоопухолевым препаратом для приема внутрь. Препарат эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) и опухолевом микроокружении (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированный KIT, главный онкоген, запускающий развитие гастроинтестинальных стромальных опухолей, и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал противоопухолевую активность при различных моделях опухолей, включая модели колоректальных и гастроинтестинальных стромальных опухолей, опосредованную его антиангиогенным и антипрофилеративным действием. Кроме того, регорафениб показал антиметастатическое действие invivo. Основные метаболиты человека (M-2 и M-5) показывают действие, аналогичное регорафенибу в моделях invitro и invivo .

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые прошли предварительную терапию, и для которых стандартное лечение оказалось неуспешным.

Первичным показателем оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга ®. содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, циклами, с лечением в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности был произведен после 432 случившихся летальных исходов. Исследование было выведено из слепого метода после того, как данный запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее установленные границы эффективности, показав продление выживаемости при приеме препарата Стиварга ® плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ.

Среди 760 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов составляли представители европеоидной расы, у всех пациентов показатель общего состояния составил исходно 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Пациенты с уровнем 2 ОС и пациенты с базовой гипогидратацией ≤ 1 были исключены из базового клинического исследования. ОС ≥ 2 наблюдалось в ходе лечения препаратом Стиварга ® у 11.4% пациентов. Медиана продолжительности лечения и суточная доза, а также частота изменения дозы у пациентов с ОС ≥ 2 были сопоставимыми с группой плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). Мутация KRAS отмечалась у 57% пациентов, включенных в исследование.

Большинство пациентов (52%) получили 3 и более курсов терапии при метастазах. Курсы терапии включали в себя химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при немутантом типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление препарата Стиварга ® к ОПТ показало значительное увеличение продолжительности выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, соотношение рисков 0,774 (р=0,005178 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцев (95% CI 0,636; 0,942).

ВБП была значительно дольше у пациентов, принимавших Стиварга ® плюс ОПТ (соотношение рисков: 0,494, р<0,000001). Благоприятные показатели ОВ и ВБП стабильно не зависели от возраста, мутационного статуса KRAS и количества предшествующих курсов лечения. Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4 для пациентов принимающих Стиварга ® и плацебо соответственно. Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих Стиварга ® (41,0% против 14,9%, р<0,000001).

Результаты эффективности в исследовании CORRECT

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга ®

** на основании оценки опухолевого ответа исследователем

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (<65; ≥65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующего противоракового лечения, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации KRAS.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга ® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, проводившемся среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), предварительно получавших лечение 2 ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ первичного показателя эффективности включал оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе 144 случаев. Также оценивались в качестве вторичных показателей эффективности время до прогрессии заболевания (ВПЗ) и общая выживаемость (ОВ).

Всего в соотношении 2:1 было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО, принимавших либо 160 мг регорафениба один раз в день внутрь и оптимальную сопутствующую терапию (ОПТ; n=133), либо плацебо плюс ОПТ (n=66), циклами с лечением в течение 3 недель и перерывом терапии в течение 1 недели. Средняя принимаемая суточная доза регорафениба составила 140 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен немаскированный регорафениб (перекрестный вариант). Пациентам, принимавшим регорафениб, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и у которых, по мнению исследователя, применение регорафениба дало клинический результат, была предложена возможность продолжать прием немаскированного регорафениба.

Среди 199 пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, мужчины составляли 64%, представители европеоидной расы составляли 68%, у всех пациентов показатель общего состояния исходно составил 0 или 1 баллов по шкале общего состояния ECOG. Общее медианное время от последнего прогрессирования заболевания до рандомизации составило 6 недель.

Назначение регорафениба плюс ОПТ привело к значительному увеличению ВБП по сравнению с применением плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,268 (95% CI 0,185; 0,388) и медианной ВБП 4,8 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился приблизительно на 73,2% среди пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВБП стабильно не зависело от возраста, пола, географического региона, общего состояния по ECOG.

ВПЗ было значительно дольше для пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,248 (95% CI 0,170; 0,364) и ВПЗ, составившим 5,4 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001).

Отношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианная ОВ не достигнута ни в одной из групп); 85% пациентов, первоначально отобранных в группу плацебо, после прогрессии заболевания получали регорафениб.

Результаты эффективности в исследовании GRID

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга ®

** НД: не достагнута

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Всего 56 пациентов группы плацебо плюс ОПТ получали немаскированный регорафениб, и 41 пациент из группы регорафениба плюс ОПТ продолжили лечение регорафенибом после прогрессии заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке исследователя) составила 5.0 и 4.5 месяцев соответственно.

- лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидина, терапия, направленная против VEGF, и в случае дикого типа гена KRAS – терапия, направленная против EGFR

- лечение пациентов с нерезектабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), при прогрессировании на терапии иматинибом или сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения

Препарат Стиварга ® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Стиварга ® составляет 160 мг (по 4 таблетки, каждая содержащая 40 мг регорафениба) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели. Таким образом, цикл терапии составляет 4 недели.

Препарат необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после легкой пищи с содержанием жиров менее 30%.

Примером легкой пищи (маложирная) может являться один стакан злаков, 250 мл или один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, яблочный сок, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира, 17 г белка, 93 г углеводов).

При пропуске приема дозы препарата Стиварга® необходимо принять препарат в тот же самый день, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать две дозы в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае рвоты после приема регорафениба пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается благоприятное действие препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Пациенты с общим статусом 2 и более не включались в клинические исследования. Имеются ограниченные данные по пациентам с общим статусом > 2.

Перерыв в приеме препарата и/или снижение дозы может потребоваться исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Изменение дозы производится с учетом 40 мг (одна таблетка) в один шаг.

Самая минимальная рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимых мер в случае ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Рекомендуемые модификации доз и мероприятия при ЛПС

Терапию препаратом Стиварга ® следует прекратить. Еженедельный контроль функции печени до нормализации и восстановления показателей до исходного уровня.

Исключение. пациентов с синдромом Жильбера, с повышенным уровнем трансаминаз, следует лечить в соответствии с представленными выше рекомендациями при повышении АЛТ и/или АСТ.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Эффективность и безопасность у детей не установлена.

Пожилые пациенты, в зависимости от пола и этнической принадлежности

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше 65 лет), пола или этнической принадлежности пациента не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не следует назначать Стиварга ® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга ® не была исследована у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60-89 мл/мин/1.73м 2 ) и у пациентов с нормальной почечной функцией не выявлено. Ограниченные данные по фармакокинетике указывают на отсутствие разницы в воздействии препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин/1.73м 2 ).

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Клинические данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют (клиренс креатинина < 30 мл/ мин/ 1.73 м 2 ).

Общий профиль безопасности препарата Стиварга ® основывается на данных, полученных у более чем 1200 пациентов, получивших лечение в рамках клинических испытаний, включая данные плацебо-контролируемых исследований III фазы на 500 пациентах с метастатическим колоректальным раком ( МКРР) и 132 пациентах с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

Наиболее часто (≥30%) у пациентов, получающих препарат Стиварга ®. наблюдались такие побочные реакции как астения/ слабость, ладонно-подошвенный синдром, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия, дисфония и инфекции.

Наиболее серьезные побочные реакции на препарат включают тяжелые поражения печени, кровотечения и перфорация в желудочно-кишечном тракте.

** ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA

# в соответствии с показателями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов DILI

отдельных побочных действий

Тяжелые нарушения со стороны печени

Тяжелые нарушения функции печени, связанные с приемом лекарственного средства (ПППЛС) с летальным исходом произошли у 3-х из более чем 1200 пациентов, получавших Стиваргу® в рамках всех клинических исследований (0.25%). У двух из них имелись метастазы в печень. Дисфункция печени у этих пациентов началась в течение первых 2 месяцев терапии, и характеризовалась гепато-целлюлярным характером с повышением уровней трансаминаз >20 раз выше ВГН, с последующим повышением уровня билирубина. Биопсия печени у 2 пациентов выявила гепатоцеллюлярный некроз с воспалительной клеточной инфильтрацией.

Общая частота возникновения случаев геморрагии составила 19,3% пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ® в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. Большинство случаев кровотечения у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ®. имели легкую или умеренную степень тяжести (Степень 1 и 2: 16,9%), главным образом, носовое кровотечение (7,6%). Случаи с летальным исходом были нечастыми (0,6%) и были связаны с нарушениями со стороны дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов.

В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях, инфекции чаще выявлялись у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ® по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0% против 14,4%). Большинство инфекций у пациентов, получавших Стиварга ®. характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести (Степень 1 и 2: 22,9%), и включали в себя инфекции мочевыводящих путей (6,8%) а также кожно-слизистую и системную грибковую инфекцию (2,4%). Разницы в смертельных исходах, связанных с инфекцией, между группами лечения не было выявлено (0,6%, группа Стиварга ® против 0,6%, группа плацебо).

Ладонно-подошвенный кожный синдром

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании метастатического колоректального рака общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 45,2% у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ®. по сравнении с 7,1% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 66,7% при лечении препаратом Стиварга ®. по сравнению с 15,2% у пациентов, получавших плацебо. В обоих клинических испытаниях большинство случаев ладонно-подошвенного кожного синдрома у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ®. возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 28,6%, МКРР и 44,7%, ГИСО). Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени составила 16,6% (МКРР) и 22,0% (ГИСО). В обоих исследованиях общая частота ладонно-подошвенного кожного синдрома (78.4%, МКРР и 88.2%, ГИСО) была выше в азиатской популяции пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® по сравнению с другими этническими группами. Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени в азиатской популяции составила 28.4% (МКРР) и 23.5% (ГИСО).

Артериальная гипертензия (АГ)

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с МКРР частота возникновения АГ составила 30,4% при лечении препаратом Стиварга ® по сравнению с 7,9% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения АГ составила 59,1% при лечении препаратом Стиварга ® по сравнению с 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях, большинство случаев АГ у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ®. возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 22,8 %, МКРР и 31,1%, ГИСО). Частота возникновения АГ 3 степени составила 7,6% (МКРР) и 27,3% (ГИСО).

В исследованиях ГИСО наблюдался один случай АГ 4 степени.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей от нормы, выявленные в плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР).

** Международное нормализованное отношение

*** Оптимальная поддерживающая терапия

• В общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) не обозначена 4 степень, Версия 4.0

- гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата.

Ингибиторы/ индукторы CYP3A4

Данные, полученные в ходе исследований invitro, указывают на то, что регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A9.

Введение кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней), сильного ингибитора CYP3A4, при однократной дозе регорафениба (160 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M-2 (N-оксида) и M-5 (N-оксида и N-дизметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов (M-2 и M-5) в равновесном состоянии не было изучено.

Введение рифампина (600 мг на протяжении 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M-5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные, полученные в ходе исследований invitro, указывают на то, что регорафениб, а также его активный метаболит M-2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, тогда как метаболит M-5 ингибирует только UGT1A1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии invivo .

Прием регорафениба с 5-дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость данных показателей не известна.

Белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и субстратыP-гликопротеина

Данные, полученные в ходе исследований invitro, указывают на то, что регорафениб, M-2 и M-5 являются ингибиторами БРРМЖ (значения IC50 около 40 - 70 нМ для регорафениба, 390 нМ для М-2 метаболита и 150 нМ для М-5 метаболита), а также на то, что регорафениб и М-2 являются ингибиторами P-гликопротеина (значение IC50 составляет около 2 мкмоль/л для регорафениба и 1,5 нМ для М-2 метаболита) при концентрации, которая достигается invivo при равновесном состоянии. Сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови, такие как, например, метотрексат или субстрат P-гликопротеина, как, например, дигоксин.

Субстраты селективных изоформ CYP

Данные, полученные в ходе исследований invitro, указывают на то, что

регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в устойчивом состоянии invivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). Способность ингибировать фермент CYP3A4 invitro (значение Ki составляет 11,1 мкмоль/л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) была менее ярко выраженная.

Клинические исследования маркерного субстрата проводились с целью оценить воздействие регорафениба в дозировке 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерного субстрата CYP2C8 (росиглитазон) CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия (смотрите также раздел «

Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной рециркуляции (смотрите раздел «

» ). Сопутствующий прием антибиотиков, который влияет на флору желудочно-кишечного тракта может повлиять на печёночно-кишечную рециркуляцию регорафениба и привести к сниженному воздействию регорафениба. Клиническая значимость такого потенциального взаимодействия неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Воздействие на печень

Отклонения в показателях функциональных тестов печени (аланин аминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) часто наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга ®. Сообщалось о тяжелых отклонениях в показателях функциональных тестов печени (3 и 4 степень) и дисфункции печени с клиническими проявлениями (включая летальные исходы) в небольшой группе пациентов (смотрите раздел «

Перед назначением Стиварга ® рекомендуется выполнять функциональные тесты печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и проводить тщательный контроль (как минимум каждые две недели) первые 2 месяца лечения. После чего необходимо продолжить непрерывный мониторинг как минимум один раз в месяц, а также по клиническим показаниям.

Регорафениб представляет собой ингибитор уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 (смотрите раздел «

»). У пациентов с синдромом Жильбера может возникнуть легкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

», «Изменение в режиме дозирования»).

1/AppData/Local/Temp/OICE_DC9A43E2-0C0C-4A6C-9A8A-05CEF8AE35CA.0/msohtmlclip1/01/clip_image001.png" />Рекомендован тщательный мониторинг общего профиля безопасности у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (смотрите также раздел «

» – подраздел «Пациенты с печеночной недостаточностью» и «

Не следует назначать Стиварга ® пациентам с острой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга ® не была исследована в данной группе пациентов и лекарственное воздействие у данных пациентов может усилиться.

Стиварга ® была ассоциирована с высокой частотой геморрагических проявлений, некоторые из которых были связаны со смертельным исходом (смотрите раздел «

»). При состояниях, предрасполагающих к кровотечениям, а также у пациентов, принимающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные препараты, которые повышают риск открытия кровотечения, следует контролировать состав крови и показатели коагуляции. В случае тяжелого кровотечения, требующего срочного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос об отмене приема Стиварга ® .

Ишемия миокарда и инфаркт

Стиварга ® ассоциирована с повышенной частотой возникновения ишемии миокарда и инфаркта миокарда (смотрите раздел «

Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением врача на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. Пациентам, у которых развилась сердечная ишемия и/или инфаркт миокарда, рекомендуется прекратить прием Стиварга ® до нормализации состояния. Решение о повторном возобновлении лечения препаратом Стиварга ® следует принимать при тщательном анализе потенциальной пользы и риска для каждого отдельно взятого пациента. Лечение препаратом Стиварга ® следует прекратить, если не наблюдается нормализации состояния.

Не наблюдалось разницы в частоте возникновения клинически значимых аритмий сердца или сердечной недостаточности между пациентами, принимавших Стиварга ® и группой плацебо.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), ассоциированного с лечением препаратом Стиварга ® (смотрите раздел «

Признаки и симптомы СЗОЛ включают в себя эпилептические припадки, головную боль, изменение в психическом состоянии, нарушения зрения или корковую слепоту с ассоциированной гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЛ требует подтверждения путем визуализации мозга. Пациентам, у которых развился СЗОЛ, рекомендуется прекращение приема Стиварга ® наряду с контролем гипертензии и поддерживающим лечением других симптомов. Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга ® у пациентов с ранее диагностированным СЗОЛ неизвестна.

Прободение ЖКТ и фистула

Получены данные о гастроинтестинальной перфорации (включая случаи с летальным исходом) и фистуле у пациентов, получающих Стиварга ® (смотрите раздел

» ). Известно, что такие осложнения часто обусловлены самим заболеванием у пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями. Рекомендовано прекращение приема Стиварга ® у пациентов, у которых развилась гастроинтестинальная перфорация или фистула.

Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга ® у пациентов после развития гастроинтестинальной перфорации или фистулы неизвестна.

Стиварга ® ассоциирована с повышенной частотой возникновения артериальной гипертензии (смотрите раздел «

». Артериальное давление (АД) следует контролировать перед тем, как назначить лечение препаратом Стиварга ®. Контроль АД и лечение артериальной гипертензии рекомендуется проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, несмотря на соответствующее медицинское вмешательство, прием Стиварга ® следует временно приостановить и/или снизить дозировку по усмотрению лечащего врача (смотрите раздел «

», « Изменение в режиме дозирования»). В случае гипертонического криза лечение препаратом Стиварга ®. необходимо отменить.

Осложнения, связанные с заживлением ран

Формальных исследований влияния Стиварга ® на заживление ран не проводилось.

Тем не менее, учитывая, что лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ослабить или воздействовать на процесс заживления ран, рекомендовано временное прекращение терапии Стиварга ® в случае проведения обширных хирургических вмешательств с позиций предосторожности.

Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения Стиварга ® после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым дерматологическим нежелательным явлениям при лечении препаратом Стиварга ® (смотрите раздел «

Мероприятия профилактики ЛПС включают в себя контроль всех кожных

утолщений и применение обувных подушек и перчаток для профилактики напряжения от давления на подошву ног и ладони. Лечение ЛПС может включать применение кератолитических кремов (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты, наносимых в умеренном количестве только на поврежденные области), а также увлажняющих кремов (наносимых обильно) для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы Стиварга ® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга ® отменяют.

Отклонение биохимических и метаболических лабораторных показателей от нормы

Стиварга ® ассоциирована с повышенной частотой возникновения отклонений в показателях электролитов (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию), а также в метаболических показателях (включая повышение тиреотропного гормона, липазы и амилазы). Эти отклонения, как правило, носят легкий или умеренный характер, не связаны с клиническими проявлениями и, как правило, не требуют прерывания в лечении или снижения дозы.

Рекомендуется мониторировать биохимические и метаболические показатели во время лечения препаратом Стиварга ®. а также назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой при необходимости. Прерывание лечения, а также временную или длительную отмену терапии препаратом Стиварга ® необходимо рассмотреть в случае значительных стойких или рецидивирующих отклонений от нормы (см. раздел «

», « Изменение в режиме дозирования»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Суточная доза регорафениба 160 мг содержит 2.427 ммоль (или 55.8 мг) натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов с контролем натрия в пище. Суточная доза 160 мг содержит 1.68 мг лецитина (получаемого из сои).

Репродуктивная функция, беременность и период лактации

Данных по применению препарата в период беременности нет. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает вредное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Стиварга ® не следует назначать во время беременности.

Неизвестно выделяется ли регорафениб или его метаболиты с грудным молоком. Риск для вскармливаемого грудью ребенка невозможно исключить. Регорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие младенца. Грудное вскармливание следует прекратить в период приема Стиварга ® .

Данные по воздействию Стиварга ® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты, полученные в ходе проведения исследований на животных, указывают на то, что регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Женщиныдетородноговозраста/контрацепция

Женщин детородного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть обеспечены эффективной контрацепцией во время лечения и, как минимум, на протяжении 8 недель после ее завершения.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Стиварга ® у детей не установлена.

Особенности влияния лекарственногосредства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследований не проводилось.

В случаях когда у пациентов во время лечения препаратом Стиварга ® наблюдаются симптомы, влияющие на концентрацию внимания и реакцию, рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами до исчезновения таковых симптомов.

Максимальная доза препарата Стиварга ®. изученная в клинических исследованиях составляет 220 мг в день.

Симптомы: наиболее частыми побочными действиями при данной дозировке наблюдались дерматологические нарушения, дисфония, диарея, воспаление слизистой, сухость во рту, потеря аппетита, гипертензия, усталость.

Лечение: специального антидота не существует.

При подозрении на передозировку следует немедленно прекратить прием препарата Стиварга ® и начать проведение оптимальной поддерживающей терапии.

Пациентов следует наблюдать до стабилизации состояния.

По 28 таблеток вместе с осушителем помещают в белый непрозрачный пластиковый флакон вместимостью 45 мл из полиэтилена высокой плотности с белой закручивающейся крышкой с пиктограммой из полипропилена с уплотнительной вставкой и защитой от открывания детьми.

По 3 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

* Қауіп арақатынастары < 1 –Стиварга ® препаратының пайдасына

** зерттеушінің ісік жауабын бағалау негізінде

*** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем

Жасына (<65; ≥65), жынысына, ECOG шкаласының статусына, аурудың ең алғашқы ошағына, диагноз белгіленгеннен метастаз анықталғанға дейінгі уақытқа, алдыңғы обырға қарсы емге, KRAS мутациясына және метастаздық обырдың емнің алдыңғы желісіне байланыссыз, жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі және үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігіне қатысты қосалқы топтарды талдағанда, плацебомен салыстырғанда регорафенибтың тиімділігі көрсетілді.

Стиварга ® препаратының клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігіне гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар, алдын-ала тирозинкиназаның 2 тежегішімен (иматиниб және сунитиниб) ем қабылдаған емделушілер арасында жүргізілген халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фазалы зерттеуде баға берілген.

Тиімділігіне жүргізілген бастапқы талдауға 144 жағдайдың негізіндегі үдеусіз тіршілік қабілетін (ҮЕТ) бағалау кірді. Соны мен қатар тиімділігінің салдарлы көрсеткіштері ретінде ауру үдегенге дейінгі уақыт (АҮУ) пен жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) де бағаланды.

160 мг регорафенибті күніне бір рет ішке және ұтымды қатарлас емді (ҰДЕ; n=133) қабылдаған, немесе плацебо плюс ҰДЕ (n=66), с 3 апта бойы циклдармен және емдеудің 1 апта бойғы үзілісімен қабылдаған ГИСІ бар 199 емделуші бар болғаны 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. Регорафенибтің қабылданатын орташа тәуліктік дозасы 140 мг құраған.

Емделушілер емделуді ауру үдегенге дейін немесе жағымсыз уыттылығы туындағанға дейін жалғастырды. Аурудың үдегені байқалған, плацебо қабылдаған емделушілерге, бүркемеленбеген регорафениб (айқаспалы нұсқасы) ұсынылды. Аурудың үдегені байқалған және зерттеушінің пікірінше, регорафенибті қолдану клиникалық нәтиже берген, регорафенибті қабылдаған емделушілерге, бүркемеленбеген регорафенибті қабылдауды жалғастыру мүмкіндігі ұсынылды.

Орташа жасы 58 жасты құраған 199 емделуші арасында, ерлер 64%-ды, еуропалық нәсіл өкілдері 68%-ды құрады, барлық емделушілерде жалпы жағдай көрсеткіші ECOG жалпы жағдай шкаласы бойынша бастапқыда 0 немесе 1 балды құрады. Аурудың соңғы үдеуінен кейінгі рандомизациялағанға дейінгі жалпы медианалық уақыт 6 аптаны құрады.

Регорафениб плюс ҰДЕ тағайындалуы қауіптердің 0,268 арақатынасы (95% CI 0,185; 0,388) мен медианалық ҮЕТ 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 4,8 ай кезіндегі плацебо плюс ҰДЕ қолданумен салыстырғанда ҮЕТ елеулі артуына алып келді. Аурудың үдеуінің немесе өліммен аяқталған жағдайлардың салыстырмалы қаупі плацебо қабылдаған емделушілермен салыстырғанда, регорафенибті қабылдаған емделушілер арасында шамамен 73,2%-ға төмендеді. ҮЕТ артуы жас шамасына, жынысына, географиялық аймағына, ECOG бойынша жалпы жағдайға тұрақты түрде тәуелді болған жоқ.

АҮУ плацебо плюс ҰДЕ қауіптердің 0,248 арақатынасы (95% CI 0,170; 0,364) және, 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 5,4 айды құраған АҮУ кезінде қабылдаған емделушілермен салыстырғанда регорафениб плюс ҰДЕ қабылдаған емделушілер үшін айтарлықтай ұзақ болған.

ЖТ үшін қауіптердің арақатынасы 0,772 құраған (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианалық ЖТ ешбір топта қол жеткізілмеген); бастапқыда плацебо тобына іріктеп алынған емделушілердің 85%-ы ауру үдегеннен кейін регорафенибті қабылдады.

GRID зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері

* Қауіп арақатынастары < 1 – Стиварга ® препаратының пайдасына

** ҚЖ: қол жетімсіз

*** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем

Плацебо тобындағы 56 емделушінің ҰДЕ плюс бүркемеленбеген регорафениб алды, және регорафениб плюс ҰДЕ тобындағы 41 емделуші емді аурудың үдеуінен кейін де қабылдауды тоқтатқан жоқ. Екіншілік ҮЕТ медианасы (зерттеушінің бағалау негізінде) тиісінше 5.0 и 4.5 айды құрады.

- метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар, фторпиримидин негізінде химиялық ем, VEGF қарсы бағытталған ем, және KRAS генінің жабайы типі жағдайында – EGFR қарсы бағытталған ем жүргізілген, немесе қолдану көрсетілмеген емделушілерді емдеуге

- көрсетілген ем түрінің жақтаушылығында немесе иматиниб немесе сунитинибпен емдегенде аурудың өршуімен резектабельді емес немесе метастаздық гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар емделушілерді емдеу

Стиварга ® препаратын ісікке қарсы ем тағайындау тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындау керек.

Стиварга ® препаратының ұсынылатын дозасы 3 апта бойы күніне бір рет ішуге 160 мг (әрқайсысының құрамында 40 мг регорафениб бар 4 таблетка) құрайды, әрі қарай таблетка қабылдауда бір апта үзіліс жасалады. Сонымен, циклдік ем 4 аптаны құрайды.

Препаратты күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау қажет.

Таблетканы май мөлшері 30%-дан аз жеңіл тамақтан кейін, сумен ішіп, тұтастай жұтады. Жеңіл (майы аз) тағам үлгісі бір стақан дақылдар, 250 мл немесе бір стақан майсыз сүт, джем жағылған бір тілім тост, алма шырыны, бір стақан кофе немесе шай болуы мүмкін (520 калория, 2 г май, 17 г ақуыз, 93 г көмірсу).

Стиварга® препаратының дозасын қабылдауды өткізіп алғанда препаратты сол күні, емделуші мұны есіне түсіру бойына, қабылдауы қажет. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін сол күні екі доза қабылдауға болмайды. Регорафенибті қабылдағаннан соң емделушіде құсу болса, қосымша дозаны қабылдау керек емес.

Емдеуді препараттың жағымды әсері байқалып тұрғанша немесе оның қолайсыз уытты әсері пайда болғанша жалғастыру қажет.

Жалпы статусы 2 және одан жоғары болатын емделушілер клиникалық зерттеулерге қатыстырылмады. Жалпы статусы ≥ 2 емделушілер жайлы шектелген мәліметтер бар.

Препаратты қабылдауда үзіліс және/немесе дозаны төмендету әр адамның жекелей қауіпсіздігіне және дозаның жағымдылығына қарай қажет етілуі мүмкін. Дозаны өзгерту бір адымды 40 мг (бір таблетка) есепке алып жүргізіледі.

Ең төмен ұсынылатын тәуліктік доза 80 мг құрайды. Ең жоғары тәуліктік доза 160 мг құрайды.

Алақан-табан терісі синдромы (АТС)/ алақан-табан эритродизестезиясы синдромы жағдайында дозаны өзгерту нұсқаулары және қажетті шаралар жөнінде қосымша ақпараттар алу үшін төмендегі кестені пайдаланған жөн.

АТС кезінде ұсынылатын дозалар модификациясы және шаралары

Кез келген жиілік

Стиварга ® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Әрбір апта сайын, қалыпқа келгенше немесе көрсеткіштері бастапқы деңгейге оралғанша, бауыр функциясына бақылау жүргізу керек.

Мыналардықоспағанда: Жильбер синдромы, трансаминазалардың жоғары деңгейі бар емделушілерді АЛТ және/немесе АСТ анықталған тиісті жоғарылауы бойынша жоғарыда берілген нұсқауларға сай емдеген жөн.

Емделушілердің жекелеген популяциясы бойынша қосымша ақпарат

Балалардағы тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Егде жастағы емделушілер, жынысына және этникалық тобына байланыстылығы

Препарат дозасын жасқа (65 жастан асқан), жынысқа немесе этникалық тобына байланысты түзету қажет етілмейді.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер

Регорафениб негізінен, бауыр жолымен элиминацияланады. Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А) немесе орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В) емделушілер арасында, бауыр функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, препараттың экспозициясында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылық байқалған жоқ. Бауыр функциясы Чайлд-Пью классификациясы бойынша А және В класы бойынша төмендеген науқастарда дозаны түзетудің қажеті жоқ. Мұндай емделушілерде жалпы қауіпсіздігіне мұқият мониторинг жүргізу керек.

Стиварганы ® бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С) емделушілерге тағайындамау керек, өйткені емделушілердің бұл тобы зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер

Клиникалық зерттеулерде бүйрек функциясының жеңіл бұзылулары бар (креатинин клиренсі 60-89 мл/мин/1.73м 2 ) емделушілердегі және бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі әсерінде, қауіпсіздігінде немесе тиімділігінде елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ.

бойынша шектеулі деректер бүйректің орташа жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-59 мл/мин/1.73м 2 ) бар емделушілерде препараттың әсер етуінде айырмашылықтың жоқтығын көрсетеді.

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылулары бар емделушілерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар емделушілер бойынша клиникалық деректер жоқ (креатинин клиренсі < 30 мл/ мин/ 1.73 м 2 ).

Стиварга ® препаратының жалпы қауіпсіздік бейіні, клиникалық сынақтарға қатысқан метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар 500 емделушіге және гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар 132 емделушіге жүргізілген ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінің деректерін қоса, қатысқан емделушілердің 1 200-ден астамынан алынған деректерге негізделген.

Стиварга ® препаратын қабылдап жүрген емделушілерде астения/ әлсіздік, алақан-табан синдромы, диарея, тәбеттің және ас қабылдаудың нашарлауы, артериялық гипертензия, дисфония және инфекциялар сияқты жағымсыз реакциялар өте жиі (≥30%) байқалды.

Препаратқа ауырырақ жағымсыз реакцияларына бауырдың ауыр зақымдары, қан кетулер және асқазан-ішек жолының тесілуі жатады.

* өліммен аяқталған жағдайлар жөнінде мәлімделді

** MedDRA терминологиясы бойынша алақан-табан эритродизестезиясы

# DILI эксперттерінің халықаралық жұмыс тобының жіктелуіне бойынша дәрілік затты қабылдаудан бауырдың зақымдану көрсеткіштеріне (ДЗБЗК) сәйкес

Жекелеген жағымсыз әсерлеріне сипаттама

Бауыр тарапынан болатын ауыр бұзылыстар

Дәрілік затты қабылдаумен байланысты өліммен аяқталатын бауыр функциясының ауыр бұзылыстары (ДЗБЗК), Стиваргу® қабылдаған барлық клиникалық зерттеулердің аясында (0.25%) 1200 емделушінің 3-інде орын алды. Олардың екеуінде бауырда метастаздары болды. Бұл емделушілерде бауыр дисфункциясы емдеудің алғашқы 2 ай ішінде басталды, және трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ >20 есе жоғарылауымен, кейін билирубин деңгейінің артуымен гепато-целлюлярлы сипатта сипатталды. Бауыр биопсиясы 2 емделушіде қабынған жасуша инфильтрациясымен гепатоцеллюлярлы некрозды анықтады.

Плацебо-бақыланатын екі зерттеудің III фазасында геморрагиялар жағдайларының жалпы пайда болу жиілігі Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 19,3% құрады. Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде қан кетудің көптеген жағдайларының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі болды (1 және 2 дәреже. 16,9%), негізінен мұрыннан қан кету (7,6%). Өліммен аяқталу жағдайлары жиі емес (0,6%) және тыныс алу жолдарының, асқазан-ішек және несеп шығару жолдарының бұзылуларымен байланысты болды.

Клиникалық плацебо-бақыланатын екі зерттеуде инфекциялар, плацебо қабылдаған емделушілермен салыстырғанда, көбіне Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде байқалды (барлық дәрежелері: 14,4%-ға қарсы 31,0%). Стиварга ® қабылдаған емделушілерде инфекциялардың көбісі ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелілігімен сипатталды ( 1 және 2 дәрежелі: 22,9%), және өзіне несеп шығару жолдарының инфекцияларын (6,8%), сондай-ақ тері-шырышты қабық және жүйелік зеңдік инфекцияларды (2,4%) қамтыды. Емдеу топтарының арасында инфекциямен байланысты өліммен аяқталуларында ешқандай айырмашылық байқалған жоқ (плацебо тобындағы 0,6%-ға қарсы Стиварга ® тобында 0,6%).

Метастаздық колоректальді обырға жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеулерде алақан-табан терісі синдромының жалпы пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 7,1%-бен салыстырғанда, Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 45,2% құрады. ГИСІ ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын сынақта алақан-табан терісі синдромының жалпы пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 15,2%-бен салыстырғанда, Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 66,7% құрады. Екі клиникалық зерттеуде де Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде алақан-табан терісі синдромының көптеген жағдайлары емнің алғашқы циклінде пайда болды және ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі болуымен сипатталды (1 және 2 дәрежелі: 28,6%, МКРО және 44,7%, ГИСІ). 3 дәрежелі алақан-табан терісі синдромының пайда болу жиілігі 16,6% (МКРО) және 22,0% (ГИСІ) құрады.

Екі клиникалық зерттеуде де алақан-табан терісі синдромының жалпы жиілігі (78.4%, МКРО және 88.2%, ГИСІ) препаратпен ем қабылдаған басқа этникалық топтармен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілердің азиялық популяциясында жоғары болды. 3 дәрежелі алақан-табан терісі синдромының пайда болу жиілігі азиялық популяцияда 28.4% (МКРО) және 23.5% (ГИСІ) құрады.

МКРО ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеуде бар емделушілердегі АГ пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 7,9%-бен салыстырғанда, Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 30,4% құрады. ГИСІ ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеуде АГ пайда болуының жалпы жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 27,3%-бен салыстырғанда, Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 59,1% құрады. Екі зерттеуде де Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде АГ жағдайларының көбісі емнің алғашқы циклінде пайда болды және ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі болуымен сипатталды (1 және 2 дәрежелі: 22,8 %, МКРО және 31,1%, ГИСІ). 3 дәрежелі АГ пайда болу жиілігі 7,6% (МКРО) және 27,3% (ГИСІ) құрады.

ГИСІ зерттеулерде 4 дәрежелі АГ-нің бір жағдайы байқалды.

Зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы

Метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар емделушілердегі

зертханалық көрсеткіштердің ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінде анықталған емдеумен байланысты қалыптан ауытқулары

• Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер (CTCAE), 4.0 версия

** Халықаралық қалыптасқан қатынас

*** Ұтымды демеуші ем

• Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлерде (CTCAE) 4 дәреже белгіленбеген, 3.0 версия

Гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар емделушілердегі

зертханалық көрсеткіштердің ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінде (салыстырмалы жасырын кезең) анықталған емдеумен байланысты қалыптан ауытқулары

Стиварга ® плюс ҰДЕ***

Плацебо плюс ҰДЕ***

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

Тромбоциттер мөлшерінің төмендеуі

Нейтрофилдер мөлшерінің төмендеуі

Лейкоциттер мөлшерінің төмендеуі

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Кальций мөлшерінің төмендеуі

Калий мөлшерінің төмендеуі

Фосфаттар мөлшерінің төмендеуі

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Билирубин мөлшерінің төмендеуі

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан

Липаза мөлшері жоғарылауы

• Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер (CTCAE), 4.0 версия

** Халықаралық қалыптасқан қатынас

*** Ұтымды демеуші ем

• Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлерде (CTCAE) 4 дәреже белгіленбеген, 4.0 версия

- препараттың белсенді немесе кез келген басқа компонентіне аса жоғары сезімталдық

Іn vitro зерттеулер барысында анықталған деректер регорафенибтің CYP3A4 цитохромы жүйесі ферменттерінің, сондай-ақ UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза жәрдемімен метаболизденетіндігін көрсетеді.

Регорафенибтің бір реттік дозасында (5 күн 160 мг) кетоконазолды (18 күн бойы 400 мг), CYP3A4 күшті тежегішін енгізу регорафенибтің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 33%-ға жоғарылауына, және әсер етуші M-2 (N-оксиді) және M-5 (N-оксиді және N-дизметилі) метаболиттерінің шамамен 90%-ға төмендеуіне әкелді. Әсер етуі күшті CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, кларитромицин, грейпфрут шырыны, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин және вориконазол) қатар қабылдауға болмайды, өйткені олардың тепе-теңдік жағдайда регорафенибтің және оның метаболиттерінің (M-2 және M-5) әсеріне ықпалын тигізуі зерттелген жоқ.

Рифампинді (9 күн бойы 600 мг) енгізу, күшті CYP3A4 индукторын, регорафенибтің (7-ші күні 160 мг) бір реттік дозасымен бір рет енгізу регорафенибтің орташа экспозициясының (AUC) шамамен 50%-ға қысқарылуын, әсер етуші M-5 метаболитінің орташа экспозициясының 3- 4 есе жоғарылауына, және әсер етуші M-2 метаболитінің экспозициясында ешқандай өзгерістердің болмауына әкелді. Басқа да CYP3A4 күшті индукторлары (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шілтерлі шайқурай) регорафенибтің метаболизмін күшейтуі мүмкін. Қан плазмасында регорафениб концентрациясының төмендеуі оның тиімділігінің төмендеуіне әкелетін болғандықтан, CYP3A4 күшті индукторлары қабылдамаған жөн немесе CYP3A4 көтермелейтін қабілетінсіз немесе қабілеті ең төмен болатын қатар қолданылатын баламалы дәрілік затты қарастыру қажет.

Іn vitro зерттеулер барысында алынған деректер, in vivo тұрақты жағдайда болғанда жететін концентрацияларда M-5 тек UGT1A1-ді ғана тежейтініне назар аударар болсақ, регорафениб, сондай-ақ оның белсенді M-2 метаболиті UGT1A1 және UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза арқылы глюкуронидацияны тежейтінін көрсетеді.

Иринотеканды енгізгенге дейін 5 күндік үзіліспен регорафенибті қабылдау SN-38, UGT1A1 субстратының және иринотеканның әсер етуші метаболитінің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 44%-ға жоғарылауына әкелді. Сондай-ақ иринотекан AUC шамамен 28%-ға артқаны байқалды. Бұл регорафенибді қатар қабылдау UGT1A1 және UGT1A9 субстраттарына жүйелік әсерді күшейтуі мүмкін екендігін көрсетеді. Осы көрсеткіштердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Сүт безі обыры резистенттілігінің ақуызы (СБОРА) жәнеP-гликопротеинсубстраттары

Іn vitro зерттеулері барысында алынған деректер регорафениб, M-2 және M-5 СБОРА (IC50 мәндері регорафениб үшін 40 - 70 нМ жуық, M-2 метаболиті үшін 390 нМ және M-5 метаболиті үшін 150 нМ) тежегіші болып табылатыны, сондай-ақ тепе-теңдік in vivo жағдайында қол жетімді концентрацияда регорафениб және M-2 P-гликопротеин (IC50 мәні регорафениб үшін 2 мкмоль/л-ге жуықты және M-2 метаболиті үшін 1,5 нМ құрайды) тежегіші болып табылатындығын көрсетеді. Регорафенибті қатар қабылдау қан плазмасында, мысалы, метотрексат сияқты СБОРА субстраттарының немесе, мысалы, дигоксин сияқты P-гликопротеин субстратының концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Селективті CYP изоформаларының субстраттары

Іn vitro зерттеулер барысында алынған деректер регорафениб тұрақты in vivo жағдайында жететін концентрацияда (қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясы 8,1 мкмоль/л құрайды) CYP2C8 (Ki мәні 0,6 мкмоль/л құрайды), CYP2C9 (Ki мәні 4,7 мкмоль/л құрайды), CYP2B6 (Ki мәні 5,2 мкмоль/л құрайды) ферментінің бәсекелес тежегіші болып табылатындығын көрсетті. CYP3A4 ферментін in vitro (Ki мәні 11,1 мкмоль /л құрайды) және CYP2C19 ферментін (Ki мәні 16,4 мкмоль /л құрайды) тежеу қабілеті азырақ айқын болды.

Маркерлі субстратқа клиникалық зерттеулер регорафенибтің 160 мг дозада 14 күн бойы CYP2C8 (росиглитазон) CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) және CYP3A4 (мидазолам) маркерлі субстраттарының фармакокинетикасына әсер етуіне баға беру мақсатында жүргізілді.

Фармакокинетикалық деректер регорафенибті, клиникалық маңызды өзара әрекеттесусіз, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, және CYP2C19 ферменттерінің субстраттарымен бірге тағайындауға болатынын көрсетті («

» бөлімін де қараңыз).

«Концентрация-уақыт» бейіні регорафенибтің және оның метаболиттерінің бауыр-ішектік қайта айналымға түсуі мүмкін екендігін көрсетеді («

» бөлімін қараңыз). Асқазан-ішек жолының флорасына ықпал ететін антибиотиктерді қатар қабылдау регорафенибтің бауыр-ішектік қайта айналымына ықпалын тигізуі және регорафениб әсерінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Осындай потенциальді өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы белгісіз, бірақ регорафениб тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Бауырдың функциональді тесттерінің (аланин аминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және билирубин) көрсеткіштерінде ауытқулар Стиварга ® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде жиі байқалды. Емделушілердің аз ғана тобында бауырдың функциональді тесттерінің көрсеткіштерінде (3 және 4 дәрежелі) ауыр ауытқулар және клиникалық көріністерімен (өліммен аяқталуын қоса) бауыр функциясының бұзылулары жөнінде мәлімделді («

» тарауын қараңыз).

Стиварга ® тағайындар алдында бауырға функциональді тесттер (АЛТ, АСТ және билирубин) жасау және емнің алғашқы 2 айында (кемінде әрбір екі апта сайын) мұқият бақылау жүргізу керек. Содан кейін кем дегенде айына бір рет, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдері бойынша үздіксіз мониторинг жасауды жалғастыру қажет.

Регорафениб UGT1A1 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза тежегіші болып табылады («

» бөлімін қараңыз). Жильбер синдромы бар емделушілерде жеңіл тікелей емес (конъюгацияланбаған) гипербилирубинемия пайда болуы мүмкін.

», «Дозалау режимін өзгерту» бөлімдерін қараңыз).

1/AppData/Local/Temp/OICE_DC9A43E2-0C0C-4A6C-9A8A-05CEF8AE35CA.0/msohtmlclip1/01/clip_image001.png" />Бауырдың жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар емделушілерде жалпы қауіпсіздігі бейініне мұқият мониторинг жасау ұсынылған («

» бөлімін – «Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер » және «Фармакокинетика сы» қосалқыбөлімдерін қараңыз ).

Стиварганы ® бауыр жедел жеткіліксіздігі (Чайлд Пью шкаласы бойынша С) бар емделушілерге тағайындамау керек, өйткені емделушілердің бұл тобында Стиварга ® зерттелген жоқ және осы емделушілерде дәрілік әсері күшеюі мүмкін.

Стиварга ® геморрагиялық көріністер жиілігінің жоғарылығымен астасқан, олардың кейбіреулері өліммен аяқталумен байланысты болды («

» бөлімін қараңыз). Қан кетуге бейім ететін жағдайларда, сондай-ақ антикоагулянттарды (мысалы, варфарин мен фенпрокоумон) немесе қан кетуге жол ашатын қауіпті арттыратын басқа да дәрілік препараттарды қатар қабылдап жүрген емделушілерде қан құрамын және коагуляция көрсеткіштерін бақылаған жөн. Шұғыл медициналық араласымды қажет ететін ауыр қан кету жағдайында Стиварга ® қабылдауды тоқтату жөніндегі мәселені қарастырған жөн.

Миокард ишемиясы және инфарктісі

Стиварга ® миокард ишемиясының және миокард инфарктісінің пайда болуының жоғары жиілігімен астасқан («

» бөлімін қараңыз).

Сыртартқысында жүректің ишемиялық ауруы бар емделушілер клиникалық белгілеріне және миокард ишемиясы симптомдарына қатысты дәрігердің бақылауында болуы тиіс. Жүрек ишемиясы және/немесе миокард инфарктісі пайда болған емделушілерде, жағдай қалыпқа келгенше Стиварга ® қабылдауды тоқтата тұру керек. Стиварга ® препаратымен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі шешімді әрбір жеке емделуші үшін потенциальді пайдасы мен қаупіне мұқият талдау негізінде қабылдаған жөн. Стиварга ® препаратымен емдеуді, егер жай-күйдің қалыпқа келуі байқалмаса, тоқтату керек.

Стиварга ® қабылдап жүрген емделушілер мен плацебо тобы арасында клиникалық тұрғыдан маңызды жүрек аритмияларының немесе жүрек жеткіліксіздігінің пайда болу жиілігінде айырмашылықтар байқалған жоқ.

Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы

Стиварга ® препаратымен емдеумен астасқан қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) жағдайлары жөнінде мәлімделді («

» бөлімін қараңыз).

ҚАЛС белгілері мен симптомдарына эпилепсия ұстамалары, бас ауыру, психикалық жай-күйінің өзгеруі, көрудің нашарлауы немесе гипертензиямен астасқан немесе онсыз қыртыстық соқырлық жатады. ҚАЛС диагнозы миды көрнекілену жолымен айғақтауды қажет етеді. ҚАЛС пайда болған емделушілерге гипертензияны бақылаумен және басқа симптомдарға демеуші ем жүргізумен қатар, Стиварга ® қабылдауды тоқтатуға кеңес беріледі. Бұрын ҚАЛС анықталған емделушілерді Стиварга ® препаратымен қайталап емдеудің қауіпсіздігі белгісіз.

Стиварга ® қабылдап жүрген емделушілерде гастроинтестинальді тесілу (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) және фистула жөнінде деректер алынды («

» бөлімін қараңыз). Мұндай асқынулардың көбіне интраабдоминальді қатерлі түзілімдері бар емделушілерде аурудың өзі түрткі болғаны белгілі. Гастроинтестинальді тесілу немесе фистула пайда болған емделушілерде Стиварга ® қабылдауды тоқтату керек.

Гастроинтестинальді тесілу немесе фистула пайда болғаннан кейін емделушілерді Стиварга ® препаратымен қайталап емдеудің қауіпсіздігі белгісіз.

Стиварга ® артериялық гипертензияның пайда болу жиілігінің жоғарылауымен астасқан («

» бөлімін қараңыз). Артериялық қысымды (АҚ) Стиварга ® препаратымен емдеуді тағайындар алдында бақылаған жөн. АҚ бақылау және артериялық гипертензияны емдеуді стандартты медициналық іс-тәжірибеге сай жүргізу ұсынылады. Ауыр немесе тұрақты артериялық гипертензия жағдайында, тиісті медициналық араласымға қарамастан, дәрігердің шешімі бойынша Стиварга ® препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұрған және/немесе дозаны төмендеткен жөн («

», «Дозалау режимін өзгерту» бөлімдерін қараңыз). Гипертониялық криз болған жағдайда емдеуді тоқтату қажет.

Жараның жазылуымен байланысты асқынулар