Аторвастатин (Аторис, Торвакард, Липримар) инструкция, применение, цены, аналоги

Липримар - оригинальный препарат, а Аторис - копия, хотя и производимая серьезной дженериковой компанией с давней историей. Копия по определению не может быть лучше оригинала.

Да, все статины рассчитаны на длительный (в том числе пожизненный) прием. Если он у конкретного пациента хорошо снижает уровень холестерина и не вызывает повышения АЛТ и АСТ (печеночных ферментов в анализах крови), можно продолжать прием. При этом раз в полгода нужно повторять анализ крови на липидный профиль (холестерины), АЛТ, АСТ.

Это количество таблеток в упаковке - бывают коробки по 30 и 90 таблеток.

Аторис производит серьезная европейская дженериковая компания КРКА, а аторвастатин (без добавления названия производителя) - все, кому не лень. Из этой пары выбирайте Аторис.

Аторвастатин Тева производит хорошая израильская компания Тева, а просто Аторвастатин - смотрите предыдущий ответ.

Есть противопоказания. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Коммерческие названия за границей (за рубежом) - Astin, Atalo, Atevan, Atocor, Atorbest, Atorlip, Atvas, Aztor, Caat, Citalor, Hipolixan, Lipirus, Lipitor, Lipvas, Modlip, Omnitor, Rotaqor, Sitestat, Sortis, Stator, Storvas, Tonact, Torvast, Totalip, Vass, XTor, Zarator, Zyatin.

Все препараты для снижения уровня липидов крови здесь .

Все препараты, применяемые в кардиологии, здесь .

Задать вопрос или оставить отзыв о лекарстве (пожалуйста, не забудьте указать название препарата в тексте сообщения) можно здесь .

Препараты, содержащие Аторвастатин (Atorvastatin, код АТХ (ATC) C10AA05):

Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)

Синтетический гиполипидемический препарат. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме в крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также содержание Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение уровня Хс-ЛПВП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает уровень Хс-ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает уровень общего холестерина на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты лечения сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией снижает уровень Хс-ЛППП.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения уровня Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложнений и смерти на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26%. У пациентов с различными исходными уровнями Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смерти (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте младше и старше 65 лет).

Снижение содержания в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В Англо-Скандинавском исследовании кардиологических исходов, липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA), влияния аторвастатина на смертельные и несмертельные исходы ИБС установлено, что эффект терапии аторвастатином в дозе 10 мг существенно превышал эффект применения плацебо, в связи с чем было принято решение о досрочном прекращении исследования через 3.3 года вместо предполагаемых 5 лет.

Аторвастатин существенно снижал развитие следующих осложнений:

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.

В объединенном исследовании влияния аторвастатина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS) на смертельные и несмертельные исходы сердечно-сосудистых заболеваний показано, что терапия аторвастатином вне зависимости от пола, возраста пациента или исходного уровня Хс-ЛПНП снижала риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений:

Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый ИМ, смерть в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, реваскуляризация, инсульт)

Инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда)

Инсульт (фатальный и нефатальный)

В исследовании обратного развития коронарного атеросклероза при интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL) аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов с ИБС установлено, что среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий эффективности) с начала исследования составило 0.4%.

В программе интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL) было установлено, что аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшал риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку без ИБС в анамнезе на 15%, по сравнению с плацебо. При этом значительно снижался риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечалась во всех группах кроме той, куда вошли пациенты с первичным или рецидивирующим геморрагическим инсультом (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо).

У пациентов, получавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота развития геморрагического или ишемического инсульта (265 против 311) или ИБС (123 против 204) была меньше, чем в контрольной группе.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В трактовке к Новому Целевому Исследованию (TNT) сравнивали влияние аторвастатина в дозах 80 мг в сутки и 10 мг в сутки на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с клинически подтвержденной ИБС.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижал развитие следующих осложнений:

Аторвастатин в дозе 80 мг

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь; Cmax достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако уровень Хс-ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается практически в одинаковой степени. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы не менее 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% обусловлена активностью циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3А4; в связи с этим существенное влияние аторвастатина на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3А4 маловероятно.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы аторвастатина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте ?65 лет) выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его действие на показатели липидного обмена. В связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы.

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (Cmax и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона);
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона);
• дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете);
• семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
• первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Перед началом лечения Липримаром следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением, а также лечением основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки, подбор дозы следует проводить с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. Максимальная доза - 80 мг 1 раз в сутки.

В начале лечения и/или во время повышения дозы Липримара необходимо каждые 2-4 недели контролировать содержание липидов в плазме и соответствующим образом корректировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии для большинства пациентов доза Липримара составляет 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии препарат назначают в дозе 80 мг 1 раз в сутки. (снижение уровня Хс-ЛПНП на 18-45%).

При печеночной недостаточности дозу Липримара необходимо снижать под постоянным контролем активности ACT и АЛТ.

Нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при применении Липримара, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в безопасности, эффективности по сравнению с общей популяцией не обнаружено, и коррекция дозы не требуется.

При необходимости совместного применения с циклоспорином доза препарата Липримар® не должна превышать 10 мг.

Рекомендации для определения цели лечения

А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину NCEP, США

Целевое содержание Хс-ЛПНП (мг/дл)

>=190 (160-189: назначают препарат, снижающий содержание Хс-ЛПНП)

* Некоторые эксперты рекомендуют применение гиполипидемических средств, снижающих содержание Хс-ЛПНП, если изменение образа жизни не приводит к уменьшению его содержания до уровня < 100 мг/дл. Другие отдают предпочтение препаратам, которые оказывают преимущественное влияние на ТГ и Хс-ЛПВП, такие как никотиновая кислота и фибраты. Врач может также отложить фармакотерапию в этой подгруппе.

** При отсутствии факторов риска или наличии только 1 фактора риска практически у всех людей 10-летний риск < 10%, поэтому его оценка не требуется.

Если достигнуто целевое содержание Хс-ЛПНП, а содержание ТГ сохраняется. 200 мг/дл, то вторичная цель терапии - снижение содержания холестерина, исключая Хс-ЛПВП, до уровня, превышающего целевое содержание Хс-ЛПНП на 30 мг/дл в каждой категории риска.

Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня Хс-ЛПНП < 3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего Хс < 5 ммоль/л (или <190 мг/дл).

Липримар® обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, как правило, легкие и преходящие.

Наиболее частые побочные реакции (не менее 1%)

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль, астенический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Менее частые побочные реакции (менее 1%)

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: недомогание, головокружение, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, гипестезия.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, судороги мышц, миозит, миопатия, артралгии, рабдомиолиз.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, кожная сыпь, анафилактические реакции, буллезная сыпь, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипергликемия, повышение уровня сывороточной КФК.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Прочие: импотенция, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, повышенная утомляемость.

Причинно-следственная связь с приемом препарата установлена не для всех перечисленных выше реакций.

• активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности для данной возрастной группы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью следует применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; при указаниях в анамнезе на заболевание печени.

Липримар® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Липримар® можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.

Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказание: активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза.

Нарушение функции почек не оказывает влияния на уровень аторвастатина в плазме или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при применении Липримара, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

Действие на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств того же класса, после лечения препаратом Липримар® отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) повышение сывороточной активности АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточного уровня печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших Липримар® в клинических исследованиях. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы Липримара, временной или полной отмене препарата активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием Липримара в сниженной дозе без каких-либо последствий.

До начала, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также во время всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения уровня печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если наблюдается повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших Липримар®, отмечалась миалгия. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует предполагать у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию Липримаром следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах (более 1 г) или азольных противогрибковых препаратов. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств. Известно, что изофермент цитохрома CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая Липримар® в комбинации с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения; следует регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения указанных препаратов в более низких начальных и поддерживающих дозах. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Данных о влиянии аторвастатина на способность к управлению автотранспортом и к другим потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не имеется.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Аторвастатин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен. Специфического антидота нет.

Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов производных азола и никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение Липримара с ингибиторами данного изофермента может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7.7 раза.

При одновременном применении Липримара и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Одновременное применение Липримара с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Совместное применение Липримара в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Клинически значимого взаимодействия Липримара с циметидином не обнаружено.

Одновременное применение Липримара в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A4

Совместное применение Липримара с индукторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента цитохрома CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном приеме внутрь Липримара и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме снижалась примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении Липримар® не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме снижалась примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При повторном приеме дигоксина и Липримара в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с Липримаром в дозе 80 мг в сутки концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с Липримаром, требуется клинический контроль.

При одновременном применении Липримара в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме не менялась.

При одновременном применении Липримара и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей Липримар®.

Липримар® при одновременном применении не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику терфенадина.

Симптомов клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

При одновременном применении Липримара в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях Липримар® применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали в качестве заместительной терапии; симптомов клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено. Исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.

Аторвастатин *

Формула: C33H35FN2O5, химическое название: [R(R*R*)]-2-(4-Фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4- [(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли).
Фармакологическая группа: метаболики/ гиполипидемические средства/статины.
Фармакологическое действие: гиполипидемическое.

Аторвастатин избирательно конкурентно ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который превращает 3-гидрокси?3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (являющуюся предшественником стеролов, холестерина в том числе). Холестерин и триглицериды находятся в печени в составе ЛПОНП, поступают в плазму крови и переносятся в ткани организма. Из ЛПОНП формируются ЛПНП, катаболизирующиеся при воздействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Увеличение в плазме крови концентраций общего холестерина, аполипопротеина В, холестерина ЛПНП способствует развитию атеросклероза, а также является одним из основных факторов риска развития патологии сердечно-сосудистой системы, в то время, как увеличение уровня ЛПВП связано с уменьшением возможности осложнений со стороны сердца и сосудов. Аторвастатин понижает уровни липопротеинов и холестерина в плазме крови, за счет ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы, также он угнетает в печени синтез холестерина, увеличивая количество ЛПНП- рецепторов на клеточных мембранах, что способствует усиленному захвату и катаболизму ЛПНП из крови. Подавляет синтез ЛПНП и число самих частиц ЛПНП. Снижает уровень холестерина-ЛПНП у пациентов, страдающих семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, обычно устойчивой к лечению гиполипидемическими препаратами. Действие аторвастатина почти у всех пациентов проявляется через 14 дней от начала лечения, максимальный же эффект разовьется к концу первого месяца лечения и сохранится на весь период терапии. Токсическое воздействие аторвастатина на центральную нервную систему. При использовании аторвастатина у собак на протяжении 3 месяцев в дозе 120 мг/кг/сут наблюдались кровоизлияния в мозг, на протяжении 11 месяцев в дозе до 280 мг/кг/сут – кровоизлияния в мозг и формирования вакуолей в зрительном нерве. Доза 120 мг/кг/сут создает системную экспозицию в 16 раз больше максимальной лечебной дозы для человека (80 мг/сут) при пересчете на AUC (0–24 ч). Во время 2-х летнего исследования были зафиксированы тонические одиночные судороги у двух собак (у одной при приеме 10 мг/сут, у второй при приеме 120 мг/сут). Не были выявлены признаки повреждений центральной нервной системы у мышей при постоянном введении препарата в течение 2 лет в дозе до 400 мг/сут, а также у крыс в дозе до 100 мг/сут. Такие дозы создавали экспозицию, которая в 6 раз (у мышей) и в 11 раз (у крыс) превышает таковую у человека при рекомендуемой лечебной дозе 80 мг при пересчете на AUC(0–24 ч). Сосудистые повреждения в нервной системе были отмечены у собак, получавших и другие препараты этого класса, и характеризовались периваскулярными кровоизлияниями, мононуклеарно-клеточной инфильтрацией и отеком периваскулярных пространств. Химически похожие вещества этого класса приводили к дозозависимой дегенерации зрительного нерва при дозе, которая создавала плазменную концентрацию, превышающую в 30 раз таковую у человека при использовании максимально рекомендуемой. Мутагенность, канцерогенность, воздействие на фертильность. При двухлетних исследованиях канцерогенности на крысах аторвастатина в дозах 10, 30, 100 мг/кг/сут были обнаружены 2 опухоли в мышцах при максимальной дозе: фибросаркома и рабдомиосаркома. Экспозиция этой дозы в 16 раз превышает экспозицию у человека при пероральном приеме 80 мг. При двухлетних исследованиях канцерогенности у мышей аторвастатина в дозах 100, 200 и 400 мг/кг/сут были обнаружены значимые увеличения частоты появления аденомы печени при максимальной дозе. Экспозиция этой дозы в 6 раз превышает экспозицию у человека при пероральном приеме 80 мг. In vitro аторвастатин не проявлял кластогенных или мутагенных свойств в следующих тестах: тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой, тест Эймса с Escherichia coli и Salmonella typhimurium, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка. Также не было выявлено мутагенности in vivo у мышей в микроядерном тесте. Негативного воздействия на фертильность не было обнаружено при исследованиях на крысах влияния аторвастатина до 175 мг/кг (такая экспозиция выше человеческой в 15 раз). При введении крысам препарата в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше экспозиция, чем у человека при 80 мг) на протяжении 3 месяцев были зафиксированы аспермия и аплазия в придатках яичка у 2 крыс (из 10); масса яичек была сильно снижена при 30 и 100 мг/кг, а масса придатков была снижена при 100 мг/кг. У самцов крыс, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут на протяжении 11 недель до спаривания, была понижена подвижность сперматозоидов и их концентрация, а уровень аномальных сперматозоидов повышен. Аторвастатин не оказывал какого-либо неблагоприятного воздействия на репродуктивные органы и параметры спермы у собак, которые получали его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг на протяжении 2 лет. После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, уровень всасывания увеличивается при повышении дозы, в течение 1–2 часов достигается максимальная концентрация. Абсолютная биодоступность равна 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы равна 30%. Небольшая системная доступность объясняется пресистемными процессами метаболизма в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, а также «первым прохождением» через печень. Средние объемы распределения препарата примерно составляют 381 л. С белками связывается ?98%. Соотношение уровня кровь/плазма мало (0,25), это показывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. Аторвастатин экстенсивно подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP3А4 цитохрома P450 с формированием пара - и ортогидроксилированных производных и продуктов бета-окисления. In vitro пара - и ортоагидроксилированные метаболиты угнетающе воздействуют на ГМГ-КоА-редуктазу так же, как и аторвастатин. Ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. В основном аторвастатин со своими метаболитами выводятся с желчью после внепеченочного и/или печеночного метаболизма. Время полувыведения аторвастатина равно 14 часам. Из-за активных метаболитов ингибирующая активность против ГМГ-КоА-редуктазы длится около 20 –30 ч. Меньше 2% дозы аторвастатина, принятой внутрь, выявляется в моче. Аторвастатин не выводится при гемодиализе. Особенности фармакокинетики у некоторых групп пациентов. У пожилых пациентов концентрации аторвастатина в плазме выше. У женщин значения максимальной концентрации выше на 20%, а AUC — ниже на 10% (но клинического значения это не имеет). Болезни почек не влияют на концентрации в плазме аторвастатина, а также на его эффект. У пациентов с алкогольным циррозом печени уровни аторвастатина намного повышены: при нарушении работы печени легкой степени — в 4 раза (и AUC, и максимальная концентрация), при нарушении работы средней степени в 16 раз максимальная концентрация, а AUC — в 11 раз.

Первичная гиперхолестеринемия (несемейная и семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия, тип 2a по Фредриксону); смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типы 2b и 3 по Фредриксону); дисбеталипопротеинемия (тип 3 по Фредриксону, как дополнение к диете); эндогенная семейная гипертриглицеридемия (тип 4 по Фредриксону), которая резистентна к лечению диетами; наследственная гомозиготная гиперхолестеринемия (как дополнение к гиполипидемическому лечению); болезни системы кровообращения (в том числе у больных без клиники ишемической болезни сердца, но которые имеют факторы риска ее развития: возраст более 55 лет, артериальная гипертензия, никотиновая зависимость, генетическая предрасположенность), в том числе на фоне дислипидемии, как вторичная профилактика с целью уменьшения суммарного риска смерти, инсульта, инфаркта миокарда, вторичной госпитализации из-за стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Аторвастатин принимают внутрь, независимо от еды. В начале лечения рекомендовано для взрослых 1 раз в сутки 10 мг. В дальнейшем доза подбирается индивидуально. Повышать дозу можно каждые 4 недели, максимальная — 80 мг/сут.
При пропуске очередного приема аторвастатина нужно принять его как вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего приема.
До начала и весь период терапии аторвастатином нужно соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету. Нарушения работы печени. Использование аторвастатина для уменьшения уровня липидов в крови может привести к изменению биохимических показателей, которые отражают работу печени. При испытаниях у пациентов, которые получали аторвастатин, частота повышения уровня трансаминаз в крови (больше чем в 3 раза выше верхней границы нормы в 2 или более случаях) составляла 0,7%. Работу печени необходимо оценить до терапии, через 6 недель, через 12 недель после начала использования препарата, а также после каждого увеличения дозы, и периодически, например, каждые полгода. Изменение активности печеночных ферментов наблюдается в течение первых 3 месяцев после начала лечения. Пациенты с повышением уровней трансаминаз должны наблюдаться у врача до тех пор, пока трансаминазы не вернутся к норме. Если значения АСТ или АЛТ больше чем в 3 раза, рекомендовано или прекратить лечение или снизить дозу. Воздействие на мышцы. В некоторых случаях при лечении аторвастатином у пациентов появлялась миалгия, которая не приводила к осложнениям. Пациенты со слабостью или вялостью мышц, диффузной миалгией, значительным увеличением креатинфосфокиназы представляют группу риска в отношении развития миопатии. При развитии ее нужно определять активность креатинфосфокиназы; если ее уровни повышены значительно, то рекомендуется или отменить аторвастатин или снизить дозу. При терапии аторвастатином вместе с производными фиброевой кислоты, циклоспорином, кларитромицином, эритромицином, противогрибковыми препаратами азоловой структуры, иммунодепрессантами, никотиновой кислотой (в дозировках, которые вызывают снижение уровня липидов), необходимо сопоставлять возможную пользу и уровень риска и осуществлять контроль за больными, с появляющимися признаками или симптомами мышечных болей, слабости или вялости, особенно в первые месяцы терапии или при увеличении дозы любого из препаратов. Прием препарата необходимо немедленно отменить, если появились признаки или факторы риска развития острой почечной недостаточности из-за рабдомиолиза (например, артериальной гипотензии, острой тяжелой инфекции, обширного хирургического вмешательства, тяжелых эндокринных и метаболических нарушений, травмы, нарушений электролитного баланса). Необходимо сразу же обратиться к врачу, если появились необъяснимые боли или слабость в мышцах, особенно если при этом имеется недомогание и лихорадка.

Гиперчувствительность, болезни печени в активной стадии, увеличение активности трансаминаз печени (больше чем в 3 раза) неясного происхождения, цирроз печени, печеночная недостаточность, беременность и лактационный период. Ограничить прием аторвастатина при печеночных заболеваниях в анамнезе, выраженных нарушениях электролитного баланса, алкоголизме, артериальной гипотензии, травмах, эндокринных и метаболических нарушениях, неконтролируемых судорогах, тяжелых острых инфекциях, обширных хирургических вмешательствах, возрасте до 18 лет (так как безопасность и эффективность не установлены).

Аторвастатин проникает через плаценту и попадает в печень плода, уровни его эквивалентны уровню у матери в плазме. Аторвастатин не оказывал тератогенного эффекта у крыс (до 300 мг/кг/сут), у кроликов (до 100 мг/кг/сут). Экспозиция этих доз превышает экспозицию у человека в 30 и 20 раз соответственно. В исследованиях у крыс, которые получали препарат в дозах 20, 100 и 225 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21 дня лактации, снижалась выживаемость детенышей во время родов, новорожденных, и при созревании детенышей. Еще было установлено снижение массы тела детенышей, задержка их развития, выявлены редкие случаи врожденных аномалий. Холестерин и вещества, которые из него синтезируются, очень важны для правильного развития плода. Так как аторвастатин (и прочие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) понижают его синтез, то эти препараты могут оказать вредное воздействие на эмбрион при приеме их во время беременности. В экспериментах на животных было установлено, что аторвастатин проникает и в грудное молоко. Поэтому прием аторвастатина (и прочих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) противопоказан во время беременности и кормления грудью. Аторвастатин можно использовать женщинам детородного возраста только в случае применения ими надежных мер контрацепции. Если пациентка планирует беременность, то ей стоит прекратить прием препарата как минимум за 1 месяц до планируемой беременности. При наступлении беременности во время терапии аторвастатином следует немедленно прекратить его прием, а пациентку необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

В клинических испытаниях меньше 2% пациентов перестали принимать аторвастатин из-за побочных эффектов. Наиболее частыми из них были метеоризм, запор, диспепсия и боль в животе.
Нервная система и органы чувств: ?2% — инсомния, головная боль, астения, головокружение; кровь и система кровообращения: ?2% — боли в груди; система пищеварения: ?2% —запор или диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, метеоризм; система дыхания: ?2% — фарингит, синусит, ринит, бронхит; мочеполовая система: ?2% —периферические отеки, урогенитальные инфекции; система опоры и движения: ?2% — миалгия, артралгия, артрит; кожные покровы:другие: ?2% —случайная травма, инфекции, гриппоподобный синдром, боли в спине; Побочные эффекты, которые были выявлены в постмаркетинговых исследованиях: ангионевротический отек, анафилаксия, буллезная сыпь (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз), разрыв сухожилия, рабдомиолиз.

Увеличивается возможность развития миопатии при совместной терапии с циклоспорином, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, фибратами, сильными ингибиторами CYP3A4 (в том числе кларитромицином, итраконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы), с группой последних препаратов также может повышаться концентрация аторвастатина в плазме крови. При совместном использовании итраконазола (200 мг) и аторвастатина (40 мг) 1 раз в день AUC аторвастатина увеличивается в 3 раза при сравнении с AUC во время монотерапии. Комбинированное использование ингибиторов протеаз (ритонавир/саквинавир, лопинавир/ритонавир) с аторвастатином сопровождается увеличением уровня аторвастатина в плазме крови. Антациды понижают уровень аторвастатина на 35%. При повторном употреблении аторвастатина и дигоксина Css дигоксина увеличивается на 20%. При использовании аторвастатина вместе с пероральными контрацептивами AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличивается примерно на 20 и 30%. При одновременном употреблении с эритромицином уровень в плазме аторвастатина увеличивается на 40%. Гиполипидемический эффект при комбинации аторвастатина с колестиполом больше, чем для каждого средства по отдельности. Одновременное применение с препаратами, которые снижают активность или концентрацию стероидных эндогенных гормонов (в том числе спиронолактон, кетоконазол, циметидин), увеличивает риск понижения синтеза эндогенных стероидных гормонов. При одновременном употреблении аторвастатина и суспензий, которые содержат гидроксид алюминия и магний, уровень аторвастатина в плазме понижался на 35%, но степень снижения уровня ЛПНП/ холестерина при этом не изменялась.

При передозировке аторвастатином происходит усиление побочных эффектов. Необходима поддерживающая и симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен, специфического антидота нет.

Атокорд
Анвистат®
Аторвастатин
Атомакс®
Аторвастатин кальция кристаллический
Аторвастатин кальция
Аторвастатин-ЛЕКСВМ®

Аторвастатин-OBL
Аторвастатин-Тева
Аторвастатин-Табук
Аторис®
Аторвокс
Вазатор
Липофорд

Липона
Липтонорм®
Липримар®
ТГ-тор
Торвакард
ТОРВАЗИН®
Тулип®