PharmAdvisor – Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях (ICH E3)

Целью настоящего руководства является содействие в составлении единого базового отчета о клиническом исследовании, удовлетворяющего требованиям всех регуляторных органов регионов ICH. Особые требования отдельного уполномоченного органа должны состоять из модулей, рассматриваемых в качестве приложений, которые должны представляться по их запросу.

Отчет о клиническом исследовании, описываемый в настоящем руководстве является «интегрированным» полным отчетом об отдельном исследовании всякого терапевтического, профилактического или диагностического средства (далее — лекарственного препарата или препарата), проведенном у пациентов, в котором клиническое и статистическое описание, данные и анализы объединены в единый отчет, включающий таблицы и схемы (в тексте или в конце него), а также приложения, содержащие протокол, образец индивидуальной регистрационной карты, сведения об исследователях, сведения об исследуемых препаратах, включая активный контроль/препараты сравнения, техническую статистическую документацию, публикации по теме, перечни данных о пациентах и технические статистические подробности, например, отклонения, вычисления, анализ, программное обеспечение и т.д. При этом интегрированный полный отчет не должен составляться простым объединением клинического и статистического отчетов. Несмотря на то что настоящее руководство ориентировано преимущественно на исследования эффективности и безопасности, основные описываемые принципы и структура могут быть применимы и к другим разновидностям исследований, например, исследований клинической фармакологии. В зависимости от характера и важности таких исследований они могут быть менее подробными.

Документ должен помочь спонсорам составить полный, недвусмысленный, хорошо организованный и легко проверяемый отчет. Чтобы исключить какую-либо двусмысленность в проведении исследования, отчет должен четко объяснять, как образом выбирались ключевые элементы дизайна, содержать достаточно сведений о плане, методах и проведении исследования. Отчет с включенными в него приложениями должен содержать достаточный объем сведений об отдельных пациентах, в том числе демографические и исходные данные, и подробности аналитического метода, чтобы при необходимости уполномоченный орган мог воспроизвести ключевые виды анализов. Не менее важно четко указывать конкретные группы пациентов, для которых проводились соответствующие анализы, составлялись таблицы и схемы (и в тексте, и в виде приложений).

В зависимости от политики в области экспертизы уполномоченного органа в отношении неконтролируемых и иных исследований, не направленных на установление эффективности (за исключением контролируемых исследований, направленных на установление безопасности), достаточно неполноценных или прекращенных исследований или исследований, цели которых не связаны с заявляемыми показаниями, допускается представлять сокращенные отчеты, основанные на обобщенных данных или без некоторых разделов. Однако во всех этих случаях необходимо представить полное описание всех аспектов безопасности. При представлении сокращенного отчета, он должен включать достаточно сведений о дизайне и результатах исследования, чтобы уполномоченный орган мог определить необходимость в представлении полного отчета. Если возникают вопросы о необходимости представления отчетов, следует связаться с уполномоченным органом.

Представляя подробное описание проведенного исследования, допустимо повторно изложить особенности начального протокола. Однако, зачастую, методологию исследования можно представить в отдельном документе. В каждом разделе описания дизайна и проведения исследования особенно важно охарактеризовать его детали, которые мало описаны в протоколе; указать различия между проведенным исследованием и протоколом, а также рассмотреть статистические методы и анализы, которые бы учитывали соответствующие отклонения от запланированного протокола.

Полный совмещенный отчет отдельного клинического исследования должен включать подробное описание индивидуальных нежелательных явлений или лабораторных отклонений, однако данные сведения необходимо повторно рассмотреть при проведении общего анализа безопасности по всем имеющимся источникам досье.
В отчете необходимо описать демографические и другие потенциальные прогностические характеристики исследуемой популяции и, если позволяет размер выборки, привести данные по демографическим (например, возраст, пол, раса, масса тела) и прочим (например, функция почек или печени) подгруппам, чтобы можно было выявить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако обычно изучение подгрупп проводится на основании большей базы данных в рамках целостного анализа.

Перечень данных по пациентам как часть отчета (обычно в виде приложения) представляется для подтверждения ключевых анализов. Перечень данных по пациентам, являющийся частью отчета, должен быть в удобочитаемом для эксперта виде. Поэтому, несмотря на намерение включить множество переменных в единый перечень (с целью экономии места), оно не должно идти в ущерб ясности изложения. Не следует злоупотреблять символами вместо слов, понятных аббревиатур, пиктограмм и т.д. В таком случае предпочтительно составить несколько перечней.

Степень детализации данных в отчете необходимо разделить на несколько уровней: итоговые обобщенные схемы и таблицы по важным демографическим переменным и переменным эффективности и безопасности могут быть представлены в основном тексте; прочие обобщенные схемы, таблицы и перечни по демографическим переменным и переменным эффективности и безопасности необходимо представить в разделе 14; данные по индивидуальным пациентам, относящимся к определенным группам, — в перечнях приложения 16.2; все сведения об отдельных пациентах (архивные перечни требуются лишь в США) необходимо представить в приложении 16.4.

Во всех таблицах, схемах и перечнях необходимо четко пометить оценочные и рассчитанные значения, если таковые использовались. Необходимо подробно объяснить, как они были получены и на чем основаны.

Представленное ниже руководство достаточно подробно и информируют заявителя обо всех потенциально требуемых сведениях, которые стандартно необходимо представить, чтобы минимизировать количество запросов в целях уточнения данных и анализов. Тем не менее, особые требования к представлению данных или анализу могут быть обусловлены определенными ситуациями и могут возникать со временем, отличаться в зависимости от фармакотерапевтической группы исследуемого лекарственного препарата. Поэтому, по возможности, необходимо учитывать требования специальных клинических руководств, обсуждать представление данных и анализы с уполномоченным органом. Некоторые органы составили подробные письменные руководства по статистическим подходам.

Каждый отчет должен содержать все описанные ниже разделы (за исключением случаев, при которых они явно не требуются), при этом для отражения логики конкретного исследования допускается изменение их последовательности или группировки. Некоторые сведения приложений являются особыми требованиями определенных уполномоченных органов и должны представляться при необходимости. Следует соответствующим образом исправлять нумерацию.

Некоторые требования настоящего руководства в отношении крупномасштабных исследований могут быть невыполнимы или нецелесообразны. При их планировании и представлении результатов следует обратиться в уполномоченный орган и обсудить формат отчета.

Положения настоящего руководства следует рассматривать в комплексе с остальными руководствами ICH.

Надлежащая клиническая практика и исследователь

Настоящей публикацией мы открываем серию статей, посвященных надлежащей клинической практике (GCP), преимущественно ее аспектам, связанным с работой исследователей (их квалификации, контактам с этическим комитетом (ЭК), получению информированного согласия, работе с документами и т.д.). Особое внимание будет уделено особенностям внедрения положений ICH GCP, поэтому редакция приглашает всех исследователей, представителей контрактных исследовательских организаций, а также тех, кто выступает спонсорами клинических испытаний, поделиться своим опытом и знаниями.

Основным стандартом планирования, организации и проведения клинических испытаний с участием человека, а также оформления и представления их результатов является разработанные в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH) руководство по надлежащей клинической практике «ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice» (E6(R1.) 10 June 1996), на основании которого подготовлено отечественное Руководство 42-7.0:2005, принятое и введенное в действие приказом МЗ Украины от 22 июля 2005 г. № 373. Ниже будут представлены принципы GCP согласно Руководству 42-7.0:2005 (которые соответствуют п. 2.1–2.13 ICH GCP), а также комментарии относительно их применения.

Принципы ICH GCP

1. Клинические испытания следует проводить в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, правилами GCP и соответствующими регуляторным требованиям.

2. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

3. Права, безопасность и благополучие субъектов испытания важнее интересов науки и общества.

4. Имеющиеся данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата должны быть достаточными для обоснования планируемого клинического исследования.

5. Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и четко описано в протоколе.

6. Испытание следует проводить в соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК.

7. Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.

8. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.

9. До включения субъекта в клиническое испытание необходимо получить его добровольное информированное согласие.

10. Регистрировать, обрабатывать и хранить всю получаемую в ходе клинического испытания информацию следует таким образом, чтобы обеспечить корректное представление, интерпретацию и верификацию данных.

11. Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность субъекта, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно существующим регуляторным требованиям.

12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними должны осуществляться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики. Препараты необходимо применять в соответствии с утвержденным протоколом.

13. Следует использовать систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания во всех его аспектах.

Тремя основными этическими принципами, которые имеют равное значение, являются уважение к человеку, милосердие и справедливость. Определения и толкования этих и других этических принципов можно найти в различных международных документах, среди которых:

• Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (www.wma.net ) ;
• Международное руководство по этике для биомедицинских исследований с участием людей в качестве испытуемых Совета международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (www.cioms.ch/ ) ;
• Бельмонтский отчет (ohsr.od.nih.gov ) ;
• Нюрнбергский кодекс (www.hhs.gov ) и др.

Уважение к человеку включает в себя как минимум два этических убеждения: во-первых, к каждому человеку необходимо относиться как к самостоятельной личности, а, во-вторых, человек, независимость которого ограничена, имеет право на защиту. Уважение к человеку означает, что субъекты исследования в меру своих возможностей могут выбирать, что с ними должно, а что не должно происходить. Этот принцип реализуется посредством процедуры информированного согласия, включая своевременное предоставление участнику исследования (или его законному представителю) новой информации, которая может повлиять на решение об участии в исследовании.

Под милосердием подразумевается этическое обязательство максимизировать пользу и минимизировать риск. Этот принцип лежит в основе норм, требующих, чтобы риски исследования были рациональными в свете ожидаемой пользы, чтобы дизайн исследования был научно обоснован, а исследователи были компетентны как для проведения испытания, так и для обеспечения здоровья и благополучия его участников.

Справедливость в выборе субъектов исследования имеет два основных аспекта — индивидуальный и общественный, и требует честности от исследователей при выборе участников исследования. Согласно принципу индивидуальной справедливости исследователь не должен предлагать потенциально благоприятное исследование «избранным», а более рискованное — только «нежелательным» людям. Принцип общественной справедливости заключается в соблюдении такого же честного выбора, но по отношению к группе лиц, включая «уязвимых» субъектов и их популяции — расовые меньшинства, малоимущие, тяжелобольные, люди, находящиеся под опекой государства, др. Соблюдение этого принципа обеспечивается рассмотрением и оценкой процедур включения участников в исследование независимым ЭК/экспертным советом медицинского учреждения.

Эти три основополагающие этические нормы проведения исследований с участием людей в той или иной мере отражены во всех остальных принципах надлежащей клинической практики. Каждая сторона, участвующая в клиническом исследовании (исследователь и сотрудники клинической базы, спонсор и его представители, этические комитеты, регуляторные органы и субъекты исследования), несет ответственность за обеспечение соблюдения этических принципов при его проведении.

1. На какую версию Хельсинкской декларации ссылается ICH GCP?

Несмотря на то, что последней версией Хельсинкской декларации (www.wma.net) является версия, пересмотренная в 2000 г. в Эдинбурге, а в 2002 и 2004 г. были дополнительно внесены пояснения к п. 29 и 30 соответственно, документ ICH Е6 (GCP) был закончен в 1995 г. и вступил в силу в странах Евросоюза (CPMP/ICH/135/95) в 1997 г. Таким образом, фактически ICH GCP ссылается на Хельсинкскую декларацию редакции 1989 г. Разница между этими двумя редакциями (1989 и 2000 г.) существенная и заключается в различной трактовке использования плацебо при проведении клинических исследований (параграф 29 декларации), а именно: «Польза, риски, неблагоприятные последствия и эффективность нового метода должны быть испытаны в сравнении с наилучшими существующими профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения при исследовании в тех областях, в которых апробированные профилактические, диагностические и терапевтические методы отсутствуют».

2. Какое значение имеют принципы надлежащей клинической практики ВОЗ?

ВОЗ издала свои Принципы надлежащей клинической практики и соответствующее руководство, которые во многом повторяют известные нам принципы ICH GCP. Целью данной инициативы ВОЗ была поддержка и содействие внедрению указанных принципов во все медицинские исследования с участием людей в качестве испытуемых в различных странах, включая те, в которых принципы надлежащей клинической практики не нашли свое отражение в нормативно-правовом поле.

3. Проводятся ли сейчас клинические исследования с участием заключенных в качестве испытуемых, и насколько приемлемо проведение таких исследований?

Проведение клинических исследований с участием заключенных является в первую очередь этической проблемой. В некоторых случаях такие исследования могут быть необходимы и разрешены, при соблюдении максимума предосторожностей и недопущении нарушения прав и гражданских свобод испытуемых. Например, в США с участием заключенных в последнее время проводятся исследования поведения (с помощью различных методов психологии), в которых не предполагается введение и изучение исследуемого препарата.

4. Тяжело и неизлечимо больные люди являются «уязвимой» группой. Существуют ли механизмы «ускоренного» получения такими пациентами доступа к экспериментальным препаратам?

Этот вопрос также связан с серьезной этической проблемой. Неизлечимо больной человек согласен попробовать на себе лечение экспериментальным препаратом, если существует хоть какая-то надежда, что он может быть эффективен, даже при отсутствии достаточных сведений о его безопасности. С одной стороны, неэтично отказывать больному в «последней надежде» и заставлять ждать еще 5–10 лет, которых у него может не быть, до официального одобрения препарата и выхода его на рынок. С другой же стороны — такие больные относятся к «уязвимой» группе, и клинические исследования с их участием должны быть под пристальным вниманием ЭК. Неоспоримо и то, что медицинские данные, полученные благодаря назначению препарата на ранних стадиях разработки больным людям, имеют серьезное значение для науки в целом и производителя в частности. В некоторых странах существуют специальные программы, в рамках которых неизлечимо больной пациент может получать лечение исследуемым препаратом не в соответствии с заранее определенным протоколом, а в индивидуальном порядке, — так называемые compassionate use programs. Такие программы получили поддержку общественных организаций, занимающихся защитой прав пациентов.

Соблюдение основополагающих этических принципов требует, чтобы до начала эксперимента с участием людей в качестве испытуемых было объективно оценено соотношение возможных рисков и потенциальной пользы для его участников. Безусловно, очень сложно определить точку «баланса» рисков и возможной пользы как с научной точки зрения (ведь данных об исследуемом препарате может быть недостаточно), так и с общечеловеческой. Для того чтобы максимально реализовать этот принцип, соотношение польза/риск оценивается на всех этапах клинического исследования (от планирования до завершения) всеми сторонами — спонсором, исследователем (в том числе во время принятия медицинских решений относительно того или иного участника исследования), ЭК, регуляторными органами. Такой многоуровневый контроль, а также одновременная реализация принципов 4 и 5 позволяют, кроме того, избежать излишних рисков для испытуемых — например, чрезмерно частого (избыточного) рентгеновского обследования, забора слишком большого количества крови у детей и тяжелобольных, и др.

1. Существуют ли строгие критерии оценки соотношения польза/риск, которыми обязаны руководствоваться ЭК при оценке протоколов клинических исследований?

ICH GCP не содержит определенных критериев для ЭК по оценке соотношения пользы и риска рассматриваемого клинического исследования. Члены ЭК должны руководствоваться общепринятыми этическими нормами, изложенными в международных документах, своими научными знаниями, а также привлекать внешних экспертов. Правила работы членов ЭК должны быть изложены в стандартных операционных процедурах.

2. Должна ли такая оценка проводиться не только до, но и во время исследования? Как часто?

Спонсор/исследователь ежегодно подает в ЭК сводный отчет о безопасности, регулярно сообщает о серьезных подозреваемых непредвиденных побочных реакциях на исследуемый препарат, отклонениях от протокола, нарушениях установленной процедуры информирования пациентов и/или подписания информированного согласия. Любая новая информация, полученная ЭК во время исследования, может служить поводом для переоценки соотношения пользы и риска клинического исследования во время его проведения, и вынесения соответствующего решения ЭК ).

Основой этого принципа являются положения Нюрнбергского кодекса и Хельсинкской декларации. Никакие интересы науки и общества не могут и не должны перевешивать интересы и права каждого отдельного человека и гражданина, в том числе право на жизнь, здоровье и безопасность. Уважение к каждому человеку обусловливает необходимость полноценного информирования потенциальных участников исследования и получения добровольного согласия на участие в нем.

1. Каковы наиболее резонансные случаи пренебрежения правами отдельных людей в пользу интересов науки?

Кроме медицинских экспериментов нацистских врачей во время Второй мировой войны, были зафиксированы и другие случаи игнорирования прав и свобод граждан. Так, например, в 1932 г. Службой общественного здравоохранения США (Public Health Service) и Институтом Тускиджи (Тuskegee Institute, штат Алабама) было начато исследование естественного течения сифилиса (The Tuskegee Syphilis Study). В ходе этого испытания, длившегося десятилетия, несколько сотен мужчин, больных сифилисом, наблюдались медиками и не получали эффективного лечения заболевания. Пациенты не давали своего согласия на участие в исследовании и не были информированы о его целях, задачах и процедурах. Закончилось оно лишь в 1972 г. после того как в американской прессе разразился скандал (www.cdc.gov ).

Планирование клинических исследований требует детальной оценки имеющейся научной информации, включая данные лабораторного изучения, исследований на разных моделях и группах животных, результаты предыдущих клинических исследований, а также данные о естественном течении заболевания и имеющихся альтернативных методах лечения. Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при планировании и проведении клинических исследований с участием детей, особенно новорожденных, беременных, а также в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемый препарат в организм человека (так называемые first-in-man trials).

1. Существуют ли минимальные требования по объему доклинических исследований лекарственных средств?

Безусловно, такие требования существуют, и они связаны в первую очередь с вопросом о достаточной силе доклинических данных в демонстрации безопасности приема исследуемого препарата. Так, безопасность должна быть изучена при однократном и многократном (на протяжении нескольких недель или месяцев) приеме препарата у различных видов животных, в некоторых случаях необходимо проведение дополнительных исследований на канцерогенность и тератогенность, и др. Доклиническому изучению препаратов посвящено несколько документов, среди которых и руководство ICH M3 (R1) «Доклинические исследования безопасности для проведения клинических исследований лекарственных средств с участием людей» (Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals). Для некоторых групп препаратов существуют, кроме того, отдельные рекомендации (приказ МЗ Украины от 13.03.2006 г. № 66 «Об утверждении Порядка проведения клинических испытаний и экспертизы материалов клинических испытаний»).

2. Разработаны ли специальные руководства для планирования исследований, которые предполагают первое введение исследуемого препарата в организм человека?

После событий в больнице «Норсвик Парк», когда у шести волонтеров, участвовавших в клиническом испытании I фазы препарата TGN1412, развились тяжелые непредвиденные осложнения, Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМЕА) разработало специальное Руководство для клинических исследований, связанных с первым введением препарата в организм человека, для медицинских препаратов высокого риска (Guideline on Requirements for First in Man Clinical Trials for Potential High Risk Medicinal Products, 2007). В руководстве, помимо прочего, представлена классификация исследуемых лекарственных средств на те, применение которых сопряжено с высоким или низким риском развития побочных реакций. Существует также руководство Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) «Оценка максимальной безопасной стартовой дозы в инициальных клинических испытаниях лекарственных средств у здоровых взрослых добровольцев (Guidance for Industry «Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers»).

Существование этого принципа надлежащей клинической практики также неразрывно связано с постулатом милосердия, о котором говорилось выше. В Нюрнбергском кодексе указано, что эксперимент должен быть таким, чтобы давать результаты, которые невозможно получить другими методами или способами исследования, а не быть случайным или ненужным по своей природе (www.hhs.gov ).

Протокол клинического исследования описывает его цели, дизайн, методологию, содержит статистические выкладки и обоснование исследования. Протокол должен быть разработан таким образом, чтобы клиническое исследование могло дать статистически и научно значимые ответы на поставленные вопросы, которые соответствуют целям исследования. Клиническое исследование не может быть признано этичным, если оно не дает научно значимых результатов.

Реализация этого принципа надлежащей клинической практики достигается путем разделения ответственности между основными задействованными сторонами. Спонсор отвечает за разработку дизайна клинического исследования, написание протокола и сопутствующих документов, а также приведение их в соответствие с регуляторными требованиями. Спонсор может консультироваться с одним или несколькими исследователями при подготовке протокола клинического исследования, а в некоторых случаях и напрямую привлекать исследователя к этой работе. Однако основной ответственностью исследователя является ознакомление с протоколом и другими документами до начала исследования, для того чтобы проводить его в строгом соответствии с описанными процедурами. ЭК проводит этическую оценку протокола клинического исследования. Основной зоной ответственности регуляторных органов является оценка соответствия протокола регуляторным требованиям, включая требования по защите прав и обеспечению безопасности испытуемых.

1. Существуют ли минимальные требования к содержанию протокола клинического исследования? Где они изложены?

Требованиям к содержанию протокола клинического исследования посвящен 6-й раздел ICH GCP. В нем перечислены основные разделы, которые необходимо включить в протокол, среди них следующие: общая информация, обоснование, цели и задачи исследования, дизайн исследования, критерии включения и исключения субъектов исследования, лечение (воздействие исследуемым препаратом), оценка эффективности, оценка безопасности, статистика, доступ к документам и первичным данным, обеспечение и контроль качества, этические соображения, обращение с данными и хранение записей, финансовые вопросы и страховка, стратегия публикаций, приложения. Однако некоторая информация из перечисленных разделов может быть представлена отдельными документами и быть включена в другие документы клинического исследования (например, брошюру исследователя). Поскольку структура протокола тесно связана с требованиями к отчету о клиническом исследовании, за более подробной информацией можно обратиться к документу ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании» (Structure And Content Of Clinical Study Reports). n

Елена Руднева,
фото предоставлено автором

Надлежащая клиническая практика и исследователь

Медицина 2.0

Основным стандартом планирования, организации и проведения клинических испытаний с участием человека, а также оформления и представления их результатов является разработанные в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH) руководство по надлежащей клинической практике «ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice» (E6(R1.) 10 June 1996), на основании которого подготовлено отечественное Руководство 42-7.0:2005, принятое и введенное в действие приказом МЗ Украины от 22 июля 2005 г. № 373. Ниже будут представлены принципы GCP согласно Руководству 42-7.0:2005 (которые соответствуют п. 2.1–2.13 ICH GCP), а также комментарии относительно их применения.

Принципы ICH GCP

1. Клинические испытания следует проводить в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, правилами GCP и соответствующими регуляторным требованиям.

2. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

3. Права, безопасность и благополучие субъектов испытания важнее интересов науки и общества.

4. Имеющиеся данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата должны быть достаточными для обоснования планируемого клинического исследования.

5. Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и четко описано в протоколе.

6. Испытание следует проводить в соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК.

7. Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.

8. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.

9. До включения субъекта в клиническое испытание необходимо получить его добровольное информированное согласие.

10. Регистрировать, обрабатывать и хранить всю получаемую в ходе клинического испытания информацию следует таким образом, чтобы обеспечить корректное представление, интерпретацию и верификацию данных.

11. Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность субъекта, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно существующим регуляторным требованиям.

12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними должны осуществляться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики. Препараты необходимо применять в соответствии с утвержденным протоколом.

13. Следует использовать систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания во всех его аспектах.

Тремя основными этическими принципами, которые имеют равное значение, являются уважение к человеку, милосердие и справедливость. Определения и толкования этих и других этических принципов можно найти в различных международных документах, среди которых:

* Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (www.wma.net);

* Международное руководство по этике для биомедицинских исследований с участием людей в качестве испытуемых Совета международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (www.cioms.ch/);

* Бельмонтский отчет (ohsr.od.nih.gov);

* Нюрнбергский кодекс (www.hhs.gov) и др.

Уважение к человеку включает в себя как минимум два этических убеждения: во-первых, к каждому человеку необходимо относиться как к самостоятельной личности, а, во-вторых, человек, независимость которого ограничена, имеет право на защиту. Уважение к человеку означает, что субъекты исследования в меру своих возможностей могут выбирать, что с ними должно, а что не должно происходить. Этот принцип реализуется посредством процедуры информированного согласия, включая своевременное предоставление участнику исследования (или его законному представителю) новой информации, которая может повлиять на решение об участии в исследовании.

Под милосердием подразумевается этическое обязательство максимизировать пользу и минимизировать риск. Этот принцип лежит в основе норм, требующих, чтобы риски исследования были рациональными в свете ожидаемой пользы, чтобы дизайн исследования был научно обоснован, а исследователи были компетентны как для проведения испытания, так и для обеспечения здоровья и благополучия его участников.

Справедливость в выборе субъектов исследования имеет два основных аспекта — индивидуальный и общественный, и требует честности от исследователей при выборе участников исследования. Согласно принципу индивидуальной справедливости исследователь не должен предлагать потенциально благоприятное исследование «избранным», а более рискованное — только «нежелательным» людям. Принцип общественной справедливости заключается в соблюдении такого же честного выбора, но по отношению к группе лиц, включая «уязвимых» субъектов и их популяции — расовые меньшинства, малоимущие, тяжелобольные, люди, находящиеся под опекой государства, др. Соблюдение этого принципа обеспечивается рассмотрением и оценкой процедур включения участников в исследование независимым ЭК/экспертным советом медицинского учреждения.

Эти три основополагающие этические нормы проведения исследований с участием людей в той или иной мере отражены во всех остальных принципах надлежащей клинической практики. Каждая сторона, участвующая в клиническом исследовании (исследователь и сотрудники клинической базы, спонсор и его представители, этические комитеты, регуляторные органы и субъекты исследования), несет ответственность за обеспечение соблюдения этических принципов при его проведении.

1. На какую версию Хельсинкской декларации ссылается ICH GCP?

Несмотря на то, что последней версией Хельсинкской декларации (www.wma.net) является версия, пересмотренная в 2000 г. в Эдинбурге, а в 2002 и 2004 г. были дополнительно внесены пояснения к п. 29 и 30 соответственно, документ ICH Е6 (GCP) был закончен в 1995 г. и вступил в силу в странах Евросоюза (CPMP/ICH/135/95) в 1997 г. Таким образом, фактически ICH GCP ссылается на Хельсинкскую декларацию редакции 1989 г. Разница между этими двумя редакциями (1989 и 2000 г.) существенная и заключается в различной трактовке использования плацебо при проведении клинических исследований (параграф 29 декларации), а именно: «Польза, риски, неблагоприятные последствия и эффективность нового метода должны быть испытаны в сравнении с наилучшими существующими профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения при исследовании в тех областях, в которых апробированные профилактические, диагностические и терапевтические методы отсутствуют».

2. Какое значение имеют принципы надлежащей клинической практики ВОЗ?

ВОЗ издала свои Принципы надлежащей клинической практики и соответствующее руководство, которые во многом повторяют известные нам принципы ICH GCP. Целью данной инициативы ВОЗ была поддержка и содействие внедрению указанных принципов во все медицинские исследования с участием людей в качестве испытуемых в различных странах, включая те, в которых принципы надлежащей клинической практики не нашли свое отражение в нормативно-правовом поле.

3. Проводятся ли сейчас клинические исследования с участием заключенных в качестве испытуемых, и насколько приемлемо проведение таких исследований?

Проведение клинических исследований с участием заключенных является в первую очередь этической проблемой. В некоторых случаях такие исследования могут быть необходимы и разрешены, при соблюдении максимума предосторожностей и недопущении нарушения прав и гражданских свобод испытуемых. Например, в США с участием заключенных в последнее время проводятся исследования поведения (с помощью различных методов психологии), в которых не предполагается введение и изучение исследуемого препарата.

4. Тяжело и неизлечимо больные люди являются «уязвимой» группой. Существуют ли механизмы «ускоренного» получения такими пациентами доступа к экспериментальным препаратам?

Этот вопрос также связан с серьезной этической проблемой. Неизлечимо больной человек согласен попробовать на себе лечение экспериментальным препаратом, если существует хоть какая-то надежда, что он может быть эффективен, даже при отсутствии достаточных сведений о его безопасности. С одной стороны, неэтично отказывать больному в «последней надежде» и заставлять ждать еще 5–10 лет, которых у него может не быть, до официального одобрения препарата и выхода его на рынок. С другой же стороны — такие больные относятся к «уязвимой» группе, и клинические исследования с их участием должны быть под пристальным вниманием ЭК. Неоспоримо и то, что медицинские данные, полученные благодаря назначению препарата на ранних стадиях разработки больным людям, имеют серьезное значение для науки в целом и производителя в частности. В некоторых странах существуют специальные программы, в рамках которых неизлечимо больной пациент может получать лечение исследуемым препаратом не в соответствии с заранее определенным протоколом, а в индивидуальном порядке, — так называемые compassionate use programs. Такие программы получили поддержку общественных организаций, занимающихся защитой прав пациентов.

Соблюдение основополагающих этических принципов требует, чтобы до начала эксперимента с участием людей в качестве испытуемых было объективно оценено соотношение возможных рисков и потенциальной пользы для его участников. Безусловно, очень сложно определить точку «баланса» рисков и возможной пользы как с научной точки зрения (ведь данных об исследуемом препарате может быть недостаточно), так и с общечеловеческой. Для того чтобы максимально реализовать этот принцип, соотношение польза/риск оценивается на всех этапах клинического исследования (от планирования до завершения) всеми сторонами — спонсором, исследователем (в том числе во время принятия медицинских решений относительно того или иного участника исследования), ЭК, регуляторными органами. Такой многоуровневый контроль, а также одновременная реализация принципов 4 и 5 позволяют, кроме того, избежать излишних рисков для испытуемых — например, чрезмерно частого (избыточного) рентгеновского обследования, забора слишком большого количества крови у детей и тяжелобольных, и др.

1. Существуют ли строгие критерии оценки соотношения польза/риск, которыми обязаны руководствоваться ЭК при оценке протоколов клинических исследований?

ICH GCP не содержит определенных критериев для ЭК по оценке соотношения пользы и риска рассматриваемого клинического исследования. Члены ЭК должны руководствоваться общепринятыми этическими нормами, изложенными в международных документах, своими научными знаниями, а также привлекать внешних экспертов. Правила работы членов ЭК должны быть изложены в стандартных операционных процедурах.

2. Должна ли такая оценка проводиться не только до, но и во время исследования? Как часто?

Спонсор/исследователь ежегодно подает в ЭК сводный отчет о безопасности, регулярно сообщает о серьезных подозреваемых непредвиденных побочных реакциях на исследуемый препарат, отклонениях от протокола, нарушениях установленной процедуры информирования пациентов и/или подписания информированного согласия. Любая новая информация, полученная ЭК во время исследования, может служить поводом для переоценки соотношения пользы и риска клинического исследования во время его проведения, и вынесения соответствующего решения ЭК ).

Основой этого принципа являются положения Нюрнбергского кодекса и Хельсинкской декларации. Никакие интересы науки и общества не могут и не должны перевешивать интересы и права каждого отдельного человека и гражданина, в том числе право на жизнь, здоровье и безопасность. Уважение к каждому человеку обусловливает необходимость полноценного информирования потенциальных участников исследования и получения добровольного согласия на участие в нем.

1. Каковы наиболее резонансные случаи пренебрежения правами отдельных людей в пользу интересов науки?

Кроме медицинских экспериментов нацистских врачей во время Второй мировой войны, были зафиксированы и другие случаи игнорирования прав и свобод граждан. Так, например, в 1932 г. Службой общественного здравоохранения США (Public Health Service) и Институтом Тускиджи (Тuskegee Institute, штат Алабама) было начато исследование естественного течения сифилиса (The Tuskegee Syphilis Study). В ходе этого испытания, длившегося десятилетия, несколько сотен мужчин, больных сифилисом, наблюдались медиками и не получали эффективного лечения заболевания. Пациенты не давали своего согласия на участие в исследовании и не были информированы о его целях, задачах и процедурах. Закончилось оно лишь в 1972 г. после того как в американской прессе разразился скандал (www.cdc.gov).

Планирование клинических исследований требует детальной оценки имеющейся научной информации, включая данные лабораторного изучения, исследований на разных моделях и группах животных, результаты предыдущих клинических исследований, а также данные о естественном течении заболевания и имеющихся альтернативных методах лечения. Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при планировании и проведении клинических исследований с участием детей, особенно новорожденных, беременных, а также в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемый препарат в организм человека (так называемые first-in-man trials).

1. Существуют ли минимальные требования по объему доклинических исследований лекарственных средств?

Безусловно, такие требования существуют, и они связаны в первую очередь с вопросом о достаточной силе доклинических данных в демонстрации безопасности приема исследуемого препарата. Так, безопасность должна быть изучена при однократном и многократном (на протяжении нескольких недель или месяцев) приеме препарата у различных видов животных, в некоторых случаях необходимо проведение дополнительных исследований на канцерогенность и тератогенность, и др. Доклиническому изучению препаратов посвящено несколько документов, среди которых и руководство ICH M3 (R1) «Доклинические исследования безопасности для проведения клинических исследований лекарственных средств с участием людей» (Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals). Для некоторых групп препаратов существуют, кроме того, отдельные рекомендации (приказ МЗ Украины от 13.03.2006 г. № 66 «Об утверждении Порядка проведения клинических испытаний и экспертизы материалов клинических испытаний»).

2. Разработаны ли специальные руководства для планирования исследований, которые предполагают первое введение исследуемого препарата в организм человека?

После событий в больнице «Норсвик Парк», когда у шести волонтеров, участвовавших в клиническом испытании I фазы препарата TGN1412, развились тяжелые непредвиденные осложнения, Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМЕА) разработало специальное Руководство для клинических исследований, связанных с первым введением препарата в организм человека, для медицинских препаратов высокого риска (Guideline on Requirements for First in Man Clinical Trials for Potential High Risk Medicinal Products, 2007). В руководстве, помимо прочего, представлена классификация исследуемых лекарственных средств на те, применение которых сопряжено с высоким или низким риском развития побочных реакций. Существует также руководство Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) «Оценка максимальной безопасной стартовой дозы в инициальных клинических испытаниях лекарственных средств у здоровых взрослых добровольцев (Guidance for Industry «Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers»).

Существование этого принципа надлежащей клинической практики также неразрывно связано с постулатом милосердия, о котором говорилось выше. В Нюрнбергском кодексе указано, что эксперимент должен быть таким, чтобы давать результаты, которые невозможно получить другими методами или способами исследования, а не быть случайным или ненужным по своей природе (www.hhs.gov).

Протокол клинического исследования описывает его цели, дизайн, методологию, содержит статистические выкладки и обоснование исследования. Протокол должен быть разработан таким образом, чтобы клиническое исследование могло дать статистически и научно значимые ответы на поставленные вопросы, которые соответствуют целям исследования. Клиническое исследование не может быть признано этичным, если оно не дает научно значимых результатов.

Реализация этого принципа надлежащей клинической практики достигается путем разделения ответственности между основными задействованными сторонами. Спонсор отвечает за разработку дизайна клинического исследования, написание протокола и сопутствующих документов, а также приведение их в соответствие с регуляторными требованиями. Спонсор может консультироваться с одним или несколькими исследователями при подготовке протокола клинического исследования, а в некоторых случаях и напрямую привлекать исследователя к этой работе. Однако основной ответственностью исследователя является ознакомление с протоколом и другими документами до начала исследования, для того чтобы проводить его в строгом соответствии с описанными процедурами. ЭК проводит этическую оценку протокола клинического исследования. Основной зоной ответственности регуляторных органов является оценка соответствия протокола регуляторным требованиям, включая требования по защите прав и обеспечению безопасности испытуемых.

1. Существуют ли минимальные требования к содержанию протокола клинического исследования? Где они изложены?

Требованиям к содержанию протокола клинического исследования посвящен 6-й раздел ICH GCP. В нем перечислены основные разделы, которые необходимо включить в протокол, среди них следующие: общая информация, обоснование, цели и задачи исследования, дизайн исследования, критерии включения и исключения субъектов исследования, лечение (воздействие исследуемым препаратом), оценка эффективности, оценка безопасности, статистика, доступ к документам и первичным данным, обеспечение и контроль качества, этические соображения, обращение с данными и хранение записей, финансовые вопросы и страховка, стратегия публикаций, приложения. Однако некоторая информация из перечисленных разделов может быть представлена отдельными документами и быть включена в другие документы клинического исследования (например, брошюру исследователя). Поскольку структура протокола тесно связана с требованиями к отчету о клиническом исследовании, за более подробной информацией можно обратиться к документу ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании» (Structure And Content Of Clinical Study Reports)