Зеффикс: инструкция по применению, описание, фармакологические свойства, противопоказания, передозировка

во флаконах по 240 мл, в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца, в коробке 1 шт.

Обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГВ).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17–19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудин является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих.

В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует γ-полимеразу митохондриальной ДНК.

Зеффикс ® обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию ВГВ после начала лечения.

Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%. При приеме внутрь в терапевтических дозах (100 мг 1 раз в сутки) C_max достигается приблизительно через 1 ч и составляет 1,1–1,5 мкг/мл. Прием пищи снижает C_max (на 47%) и удлиняет T_max. не изменяя общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC). При в/в введении объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинно-мозговую жидкость (через 2–4 ч после приема внутрь соотношение концентраций в спинно-мозговой жидкости и сыворотке — приблизительно 0,12). Незначительно биотрансформируется в печени. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. T_1/2 — приблизительно 5–7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо снижать дозу).

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированные ВИЧ и ВГВ), хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при Cl креатинина выше 50 мл/мин.

У женщин на поздних стадиях беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от таковой у взрослых, но клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высоким клиренс ламивудина является у детей в возрасте 2 года и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.

Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет — 2 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг/сут), способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Хронический гепатит В на фоне репликации вируса гепатита В.

Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата, беременность (I триместр).

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической нейропатии, беременности (II–III триместр), в период лактации, в детском возрасте (до 2 лет).

Внутрь. независимо от приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше: 100 мг 1 раз в сутки.

Детям от 2 до 11 лет: 3 мг/кг 1 раз в сутки, но не более 100 мг/сут.

Детям младше 2 лет: для рекомендации дозировок в этой возрастной группе недостаточно данных.

Почечная недостаточность: у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, следует применять Зеффикс ® в виде раствора для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.

Рекомендованные дозы для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше

Клиренс креатинина, мл/мин

Начальная доза Зеффикса ® (раствор для приема внутрь)

Поддерживающая доза (1 раз в сутки)

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2–3 раза в неделю ≤4 ч), показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса ® в соответствии с клиренсом креатинина, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения ламивудина во время беременности. Исследования у беременных женщин показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения были такими же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.

Хотя результаты исследований у животных не всегда прогностичны для человека, данные исследований у кроликов позволяют предполагать возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности под влиянием ламивудина.

Применение ламивудина во время беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом ®. то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

После приема внутрь концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в сыворотке (1–8 мкг/мл). Исследования, проведенные у животных, позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты (например ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазола) в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40% вследствие взаимодействия с триметопримом. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28%) увеличение пиковых плазменных концентраций зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация в плазме — время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ламивудина.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с α-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших Зеффикс ® и иммунодепрессанты (например циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальных исследований не проводилось. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Поэтому одновременно применять ламивудин и залцитабин не рекомендуется.

В экспериментах у животных введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. После передозировки летальных случаев не зарегистрировано, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов передозировки ламивудина не описано.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке препарата возможно проведение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Во время лечения Зеффиксом ® состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

После прекращения лечения Зеффиксом ® у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения гепатита, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью.

После прекращения лечения Зеффиксом ® необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс ® тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

При лечении пациентов с сочетанной инфекцией — ВИЧ и хронический вирусный гепатит В (ХВГ-В), которые получают или будут получать лечение ламивудином или ламивудином/зидовудином, необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза в сутки).

В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов необходимо предупредить, что лечение Зеффиксом ® не снижает риск передачи ВГВ другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с сахарным диабетом должны учитывать, что каждая доза Зеффикса ® раствора для приема внутрь (100 мг = 20 мл) содержит 4 г сахарозы.

Специальных исследований влияния ламивудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Фармакологические свойства препарата не позволяют предполагать наличие такого влияния.

Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HВeAg в анти НВе, то через 2–6 мес после прекращения терапии Зеффиксом ® возобновляется репликация ВГВ и повышается содержание вирусной ДНК и сывороточных аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения.

Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной хроническим гепатитом В, Зеффикс ® назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации вируса гепатита В.

В настоящее время нет клинических данных по эффективности Зеффикса ® у пациентов моложе 16 лет, а также у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D-вирусом. Обнаружены субпопуляции ВГВ со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов ВГВ пациенты, принимавшие Зеффикс в течение одного года, имели значительно более низкие сывороточные уровни ДНК ВГВ и АЛТ и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения Зеффиксом у пациентов с YMDD штаммами ВГВ сывороточные концентрации ДНК ВГВ и АЛТ оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности Зеффикса был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы ВГВ. YMDD штаммы ВГВ, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм ВГВ.

Наиболее типичными побочными эффектами являются общее недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.

Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с хроническим гепатитом В сходна при применении Зеффикса ® и плацебо; исключение составляет более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии Зеффиксом ®. Однако существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности, не выявляется. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения гепатита с лечением Зеффиксом ® или же с особенностями течения самого хронического гепатита.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших Зеффикс ® и плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочно-кислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом ® .

Зеффикс: Инструкция по применению: Описание препарата: Цена на EUROLAB

Обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГВ).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17–19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудин является слабым ингибитором ?- и ?-ДНК-полимераз млекопитающих.

В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует ?-полимеразу митохондриальной ДНК.

Зеффикс® обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию ВГВ после начала лечения.

Хронический гепатит В на фоне репликации вируса гепатита В.

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 2;

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 1;

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 6;

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 1;

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 2;

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 14. пачка картонная 6;

Состав
Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
ламивудин 100 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; натрия крахмала гликолат; магния стеарат; гипромеллоза; титана диоксид; макрогол 400; полисорбат 80; железа оксиды желтый и красный
в контурной ячейковой упаковке 14 шт.; в коробке 1, 2 и 6 упаковок.

Раствор для приема внутрь 1 мл
ламивудин 5 мг
вспомогательные вещества: сахароза; метилпарагидроксибензоат; пропилпарагидроксибензоат; лимонная кислота; пропиленгликоль; натрия цитрат; клубничный и банановый ароматизаторы; очищенная вода
во флаконах по 240 мл, в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца, в коробке 1 шт.

Обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГВ).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17–19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудин является слабым ингибитором ?- и ?-ДНК-полимераз млекопитающих.

В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует ?-полимеразу митохондриальной ДНК.

Зеффикс® обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию ВГВ после начала лечения.

Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%. При приеме внутрь в терапевтических дозах (100 мг 1 раз в сутки) Cmax достигается приблизительно через 1 ч и составляет 1,1–1,5 мкг/мл. Прием пищи снижает Cmax (на 47%) и удлиняет Tmax, не изменяя общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC). При в/в введении объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинно-мозговую жидкость (через 2–4 ч после приема внутрь соотношение концентраций в спинно-мозговой жидкости и сыворотке — приблизительно 0,12). Незначительно биотрансформируется в печени. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. T1/2 — приблизительно 5–7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с Cl креатинина

Зеффикс: инструкция по применению, аналоги, состав, показания

желтовато-коричневый материал для нанесения оболочки YS-1-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Вспомогательные вещества: сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кислота лимонная, пропиленгликоль, натрия цитрат, клубничный и банановый ароматизаторы, вода очищенная.

240 мл - флаконы (1) в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца - пачки картонные.

Желтовато-коричневого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с выгравированной с одной стороны таблетки надписью «GX CG5».

Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью против вируса гепатита В (ВГ В).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором а- и р-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу.

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %, а среднее время (Т_тах ) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (С_тах ) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, С_т ах составляет 1,1-1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015-0,20 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Т_тах и снижает С_тах (до 47 %), при этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому ламивудин может приниматься независимо от приема пищи.

При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.

Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2—4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивуд ина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л /ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде через почки посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70 % элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированные ВИЧ и ВГ В) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин.

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы и гистологическими признаками активного гепатита и/или фиброза печени. Следует назначать ламивудин только в том случае, когда применение альтернативных противовирусных препаратов с более высоким генетическим барьером невозможно.

• декомпенсированным заболеванием печени в сочетании с другим препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину.

Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев применения препарата) указывают на отсутствие эмбрио- и фетотоксичности ламивудина. Зеффикс® может использоваться во время беременности, если это клинически необходимо.

Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Основываясь на более чем 130 случаях наблюдения за матерью и ребенком, получавших лечение против ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке ребенка, вскармливаемого матерью, получающей лечение против ВИЧ, является очень низкой (около 0,06 - 4% от концентрации в материнской сыворотке) и постепенно уменьшается до неопределяемых уровней при достижении вскармливаемым младенцем возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, попадающего в организм грудного ребенка, очень мало, однако это количество, может привести к экспозиции, оказывающей субоптимальный противовирусный эффект. Наличие у матери гепатита В не является противопоказанием к грудному вскармливанию, если приняты все необходимые меры для профилактики гепатита В при рождении, а также отсутствуют признаки того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к появлению побочных реакций у младенца. Таким образом, грудное вскармливание может быть разрешено матерям, находящимся на терапии ламивудином для лечения гепатита В, с учетом пользы вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. В случае передачи вируса гепатита В от матери к ребенку, несмотря на предпринятые меры профилактики, следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, чтобы снизить риск появления устойчивых к ламивудину мутантных вирусов у ребенка.

Терапия препаратом Зеффикс® должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.

Препарат Зеффикс® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

100 мг один раз в сутки.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ламивудин должен всегда использоваться в комбинации с другим препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину, чтобы уменьшить риск развития резистентности и добиться быстрого подавления вируса.

Продолжительность лечения: оптимальная продолжительность лечения не известна.

• У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение антигена HBeAg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАЬ), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива, либо до сероконверсии HBsAg, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно определять активность АЛТ и содержание ДНК вируса гепатита В для обнаружения возможного вирусологического рецидива.

• У пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs либо до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется проводить периодический мониторинг биохимических и серологических показателей, чтобы убедиться в том, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

• У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию печени, прекращать лечение не рекомендуется.

После прекращения терапии препаратом Зеффикс® необходимо проводить периодический мониторинг пациентов на предмет наличия признаков рецидивирующего гепатита.

Клиническая резистентность. У пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg- отрицательным гепатитом В развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного вируса гепатита В может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, о чем свидетельствует увеличение ДНК вируса гепатита В и активности AJIT, по сравнению с этими показателями до начала лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии в случае, если содержание ДНК вируса гепатита В сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения. У пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В при монотерапии ламивудином следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного ламивудину.

Безопасность и эффективность препарата Зеффикс®у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрация ламивудина в сыворотке (AUC) увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью в связи со снижением почечного клиренса.

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. При необходимости приема дозы менее 100 мг необходимо использовать раствор ламивудина для приема внутрь.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы препарата Зеффикс® в соответствии с клиренсом креатинина в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с терминальной стадией заболевания печени в ожидании трансплантации, показали, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина.

Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечисленыТГзависимости от анатомо­физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (21/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (AJIT), более характерно для пациентов после окончания курса лечения ламивудином, чем для пациентов группы плацебо.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей Часто: мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы.

Очень редко: рабдомиолиз.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших препарат Зеффикс® или плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с гепатитом В с печеночной недостаточностью, однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с препаратом Зеффикс®.

Экспериментальные исследования показали, что очень высокие дозы ламивудина не оказывают токсического действия. Данных об отдаленных последствиях приема высоких доз ламивудина у людей недостаточно. Тем не менее, летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических симптомов передозировки ламивудина не выявлено.

Рекомендуется промыть желудок, назначить активированный уголь, контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде. Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно назначаемыми препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Триметоприм / сульфаметоксазол: одновременное применение триметоприма / сульфаме- токсазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40 %. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.

Зидовудин: при одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение пиковых плазменных концентраций (С_тах ) зидовудина, однако площадь под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время» существенно не изменялась.

Альфа-интерферон: не наблюдалось ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальных исследований не проводилось.

Залцитабин: ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Поэтому одновременно применять ламивудин и залцитабин не рекомендуется.

В начале и по мере продолжения лечения препаратом Зеффикс® состояние пациента должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В. Ламивудин применялся у детей (с 2-х лет) и подростков с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако в связи с ограниченностью данных назначение ламивудина данной категории пациентов в настоящее время не рекомендуется.

Эффективность ламивудина у пациентов с сочетанной инфекций гепатита Дельта или гепатита С не была установлена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.

Данные о применение ламивудина у пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом В, а также у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, в том числе химиотерапию рака, недостаточны. Ламивудин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Во время лечения препаратом Зеффикс у пациентов следует регулярно определять активность АЛТ и уровень вирусной ДНК в крови: у HBeAg-положительных пациентов эти показатели должны контролироваться каждые 3 месяца, у HBeAg-отрицательных пациентов - каждые 6 месяцев.

Обострение во время лечения. спонтанные обострения хронического гепатита В являются довольно распространенным явлением и характеризуются временным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. У некоторых пациентов после начала противовирусной терапии может наблюдаться увеличение активности АЛТ с одновременным уменьшением вирусной ДНК в крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени данное увеличение активности АЛТ, как правило, не сопровождалось увеличением концентрации сывороточного билирубина или появлением признаков печеночной недостаточности.

При продолжительной терапии вирусного гепатита В были идентифицированы субпопуляции вируса со сниженной чувствительностью к ламивудину (YMDD мутантный вирус гепатита В).

Пациентам с YMDD мутантным вирусом гепатита В прием ламивудина необходимо дополнить назначением второго препарата без перекрестной резистентности к ламивудину.

Обострение после прекращения лечения. у пациентов, прекративших лечение гепатита В, наблюдались случаи острого обострения гепатита, которые проявлялись повышением активности AJIT в сыворотке и повторным появлением вирусной ДНК в крови. У большинства пациентов повышение активности AJIT произошло между 8 и 12 неделями после прекращения лечения. В основном, обострение прекратилось самостоятельно, однако было зафиксировано несколько летальных исходов. После прекращения лечения препаратом Зеффикс® необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность AJIT и содержание билирубина) на протяжении 4 месяцев для выявления признаков возможного обострения гепатита. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. пациенты, перенесшие трансплантацию печени, и пациенты с декомпенсированным циррозом печени подвергаются большему риску активной репликации вируса. В связи с критическим нарушением функции печени у данной категории пациентов реактивация гепатита после прекращения лечения ламивудином или потеря эффективности в ходе лечения могут вызвать серьезные и даже фатальные последствия. У таких пациентов следует проводить мониторинг на наличие клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, контролировать функцию печени и почек, а также оценивать противовирусный ответ в процессе лечения (не менее одного раза в месяц), и если по какой-либо причине лечение прекращено, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум): уровень АЛТ, альбумин, азот мочевины крови, креатинин, вирусологический статус: антигены вируса гепатита В/антитела к вирусу гепатита В, а также, по возможности, концентрацию ДНК вируса гепатита В. Пациентов с признаками печеночной недостаточности во время лечения или после его прекращения следует контролировать чаще, по мере необходимости.

Нет достаточных данных о пользе возобновления лечения ламивудином у пациентов, у которых после прекращения лечения развился рецидивирующий гепатит.

При лечении пациентов с сочетанной В

получать ламивудин или комбинацию ламивудин-зидовудин, необходимо сохранять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). У пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекций, которым не требуется антиретровирусная терапия, существует риск мутации вируса ВИЧ при использовании только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Передача вируса гепатита В

Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных женщин, получающих Зеффикс®, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов необходимо предупредить, что лечение препаратом Зеффикс® не снижает риск передачи гепатита В другим людям, и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов были зафиксированы случаи развития лактацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, как правило, связанные с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку Зеффикс® является аналогом нуклеозида, данный риск не может быть исключен. Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случаях, когда наблюдается быстрое увеличение уровня аминотрансфераз, развитие прогрессивной гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактацидоза неизвестной этилогии. На развитие лактацидоза может указывать появление симптомов нарушения пищеварения, таких как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением уровня лактата в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (особенно, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска развития заболеваний печени и стеатоза печени (в том числе, прием некоторым лекарственных средств и алкоголя). Пациенты с сочетанной инфекцией гепатита С, получающие альфа-интерферон и рибивирин, могут быть отнесены к группе особого риска. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro, способны вызывать митохондриальные повреждения различной степени.

Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в утробе матери и/или в постнатальном периоде. Основные побочные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактемия, гиперлипаземия). Были зафиксированы некоторые отсроченные неврологические расстройства (гипертония, судороги, нарушение поведения). Неврологические расстройства могут носить временный или постоянный характер. Любой ребенок, подвергшийся в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, должен пройти полное клиническое и лабораторное обследование с целью выявления возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков и симптомов. Зеффикс® не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Специальных исследований влияния ламивудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось.